N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-亚氨-9-基]-2-氧代乙基]乙酰胺 | 942487-16-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-亚氨-9-基]-2-氧代乙基]乙酰胺
• 英文名称: PF-03814735
• 英文别名: N-(2-((1S,4R)-6-((4-(Cyclobutylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-epiminonaphthalen-9-yl)-2-oxoethyl)acetamide；N-[2-[(1R,8S)-4-[[4-(cyclobutylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-11-azatricyclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-11-yl]-2-oxoethyl]acetamide
• CAS: 942487-16-3
• 化学式: C₂₃H₂₅F₃N₆O₂
• 分子量: 474.486
• InChiKey: RYYNGWLOYLRZLK-RBUKOAKNSA-N

物化性质

• 熔点：
  181-183°C
• 密度：
  1.443
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

PF-03814735 是一种有效且具有口服性的 ATP 竞争性、可逆的极光激酶 A 和 B（aurora A/B）抑制剂，IC50 值分别为 0.8 nM 和 5 nM。

靶点	IC50 (nM)
Aurora 1	0.8
Aurora 2	5
Flt-1	10
FAK	22
TrkA	30
Met	100
FGFR1	100

体外研究

在完整的细胞中，PF-03814735 对 Aurora1 和 Aurora2 激酶的抑制作用降低了磷酸化 Aurora1、磷酸组蛋白 H3 和磷酸化 Aurora2 的水平。这种抑制作用导致了有丝分裂后期阻滞和细胞增殖抑制，进而形成了多倍体、多核的细胞。小细胞肺癌（SCLC）和次级程度较高的结肠癌细胞系对 PF-03814735 非常敏感。Myc 基因家族成员及视网膜母细胞瘤通路成员的状态与 PF-03814735 的疗效显著相关。

体内研究

每天一次口服给予小鼠携带的人源性异种移植肿瘤 PF-03814735，可降低肿瘤中磷酸组蛋白 H3 的水平，并在耐受剂量下产生显著抑制肿瘤生长的效果。将 PF-03814735 和多西他赛（docetaxel）联合用于小鼠异种移植瘤模型中，显示出协同增效的抑瘤作用。

对于 NCI-H82 异种移植物，在每周给药方案下以 80 mg/kg 的剂量使用 PF-03814735 比每日给药方案（15 mg/kg）更为有效。在每周给药方案下，PF-03814735 延迟了肿瘤生长 23.5 天，相当于整个疗程中净细胞杀灭了 0.9 个对数单位。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-[2-[4-[[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-11-azatricyclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-11-yl]-2-oxoethyl]acetamide 、 环丁基胺 在 环丁基胺 作用下， 以62的产率得到N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-亚氨-9-基]-2-氧代乙基]乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

  摘要：

  本发明涉及式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是式的基团，而R1、R2、R13、A、K、M、L1、L2、X、Y1、Y2、Q、其盐、R1、R2、R13、A、K、L1、L2、W、X、Z1、Z2、Y1、Y2、Z1、Z2、M、Q、W、X、m、p和q的定义如本文所述。这些新型嘧啶衍生物在哺乳动物中治疗异常细胞增长，如癌症中有用。本发明还涉及使用这些化合物治疗哺乳动物，特别是人类中的异常细胞增长的方法，以及含有这些化合物的药物组合物。

  公开号：

  US07820648B2

文献信息

• Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
  申请人：Buschmann Nicole

  公开号：US10189813B2

  公开（公告）日：2019-01-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了一种式（I）化合物或其药学上可接受的盐； 一种制造所述化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供了一种药理活性剂组合和包含所述化合物的药物组合物。
• Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
  申请人：GENOSCIENCE PHARMA

  公开号：US10577362B2

  公开（公告）日：2020-03-03

  This application discloses compounds according to generic Formula I: wherein all variables are defined as described herein which exhibit strong inhibition effects on various cancer cell lines. The compounds disclosed herein are useful for the treatment of proliferative diseases, including neoplastic diseases such as cancer and non-neoplastic disorders such as rheumatoid arthritis. Also disclosed are pharmaceutical compositions containing compounds of Formula I and at least one carrier, diluent or excipient and optionally one or more additional therapeutically active agents, including anticancer agents. This application also discloses methods for treating a proliferative disease, including neoplastic diseases such as cancer and non-neoplastic disorders such as rheumatoid arthritis.

  本申请公开了符合通式 I 的化合物：其中所有变量的定义如本文所述，这些化合物对各种癌细胞系具有很强的抑制作用。本文公开的化合物可用于治疗增殖性疾病，包括肿瘤性疾病（如癌症）和非肿瘤性疾病（如类风湿性关节炎）。本申请还公开了含有式 I 化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，以及一种或多种额外的治疗活性剂，包括抗癌剂。本申请还公开了治疗增殖性疾病的方法，包括肿瘤性疾病如癌症和非肿瘤性疾病如类风湿性关节炎。
• Methods for production of functional beta cells
  申请人：Janssen Biotech, Inc.

  公开号：US10633635B2

  公开（公告）日：2020-04-28

  The invention provides for methods of differentiating pancreatic endocrine cells into pancreatic beta cells expressing PDX1, NKX6.1, MAFA, UCN3 and SLC2A. These pancreatic beta cells may be obtained by step-wise differentiation of pluripotent stem cells. The pancreatic beta cells exhibit glucose-dependent mitochondrial respiration and glucose-stimulated insulin secretion similar to islet cells.

  本发明提供了将胰腺内分泌细胞分化成表达PDX1、NKX6.1、MAFA、UCN3和SLC2A的胰腺β细胞的方法。这些胰腺β细胞可通过多能干细胞的逐步分化获得。胰岛β细胞表现出与胰岛细胞相似的葡萄糖依赖性线粒体呼吸和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
• Stable, concentrated radionuclide complex solutions
  申请人：Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl

  公开号：US10596276B2

  公开（公告）日：2020-03-24

  The present invention relates to radionuclide complex solutions of high concentration and of high chemical stability, that allows their use as drug product for diagnostic and/or therapeutic purposes. The stability of the drug product is achieved by at least one stabilizer against radiolytic degradation. The use of two stabilizers introduced during the manufacturing process at different stages was found to be of particular advantage.

  本发明涉及高浓度和高化学稳定性的放射性核素复合物溶液，这种溶液可用作诊断和/或治疗目的的药物产品。药品的稳定性是通过至少一种防止放射性降解的稳定剂来实现的。在生产过程的不同阶段使用两种稳定剂具有特别的优势。
• SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
  申请人：Relay Therapeutics, Inc.

  公开号：US11529347B2

  公开（公告）日：2022-12-20

  The present invention relates to novel compounds having the general formula: and pharmaceutical compositions thereof, and methods for inhibiting the activity of SHP2 phosphatase with the compounds and compositions of the invention. The present invention further relates to, but is not limited to, methods for suppressing tumor cell growth, ameliorating the pathogenesis of systemic lupus erythematosus, and the treatment of various other disorders, including Noonan syndrome, diabetes, neutropenia, neuroblastoma, melanoma, juvenile leukemia, juvenile myelomonocytic leukemia, chronic myelomonocytic leukemia, acute myeloid leukemia, and other cancers associated with SHP2 deregulation with the compounds and compositions of the invention, alone or in combination with other treatments. Other cancers associated with SHP2 deregulation include HER2-positive breast cancer, triple-negative breast cancer, ductal carcinoma of the breast, invasive ductal carcinoma of the breast, non-small cell lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, squamous-cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), and colon cancer.

  本发明涉及具有通式的新型化合物： 及其药物组合物，以及用本发明化合物和组合物抑制SHP2磷酸酶活性的方法。本发明进一步涉及但不限于抑制肿瘤细胞生长、改善系统性红斑狼疮的发病机理以及治疗其他各种疾病的方法，包括努南综合征、糖尿病、中性粒细胞减少症、神经母细胞瘤、黑素瘤、幼年白血病、肌瘤、白血病、白血病综合征、白血病、白血病综合征、白血病综合征、白血病综合征、白血病综合征、白血病综合征、白血病综合征、白血病综合征、白血病综合征、黑素瘤、幼年白血病、幼年髓单核细胞白血病、慢性髓单核细胞白血病、急性髓性白血病以及其他与 SHP2 失调相关的癌症，可单独使用或与其他疗法联合使用本发明的化合物和组合物。与SHP2失调相关的其他癌症包括HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺导管癌、浸润性乳腺导管癌、非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）和结肠癌。