N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐 | 1050500-29-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐
• 中文别名: 艾力替尼
• 英文名称: N-{4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenylamino]quinazolin-6-yl}acrylamide p-toluenesulfonate salt
• 英文别名: N-{4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl}-acrylamide p-toluenesulfonate；Allitinib tosylate；N-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;4-methylbenzenesulfonic acid
• CAS: 1050500-29-2
• 化学式: C₇H₈O₃S*C₂₄H₁₈ClFN₄O₂
• 分子量: 621.089
• InChiKey: ZMUKJEHWLJBODV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.11
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  存于室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

艾力替尼(AST-1306)是拉帕替尼结构类似物，属于喹唑啉类抗肿瘤新药，是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，主要选择性地作用于EGFR/ErbB2/ErbB4受体。相比第一代替尼，甲苯磺酸艾力替尼为EGFR/ErbB2/ErbB4三重酪氨酸激酶不可逆抑制剂，药效更强，并可能对第一代替尼耐药患者产生疗效。

抗癌药物

艾力替尼(AST-6)同样为拉帕替尼结构类似物，是喹唑啉类抗肿瘤新药。这类药物通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶而产生抗肿瘤作用。艾力替尼由艾力斯选择性地将EGFR、ErbB2及其信号通路作为抗肿瘤药物开发的靶点，取得了一种口服创新抗癌药物。该药物具有高效的抑制肿瘤活性和极高的安全性，在临床中拟用于治疗恶性实体瘤。其全面的临床前研究表明，口服艾力替尼安全且抗肿瘤作用机制明确，对EGFR/ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶的抑制作用明显，尤其在卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等实体性恶性肿瘤中表现出显著疗效。与传统细胞毒类抗肿瘤药物相比，其毒性更低，可以口服并长期使用。

药物作用

艾力替尼在分子水平、细胞水平和动物试验中表现出选择性抑制EGFR/ErbB2/ErbB4受体激酶的强抗肿瘤生长作用，并对第一代替尼耐药的T790M细胞具有抑制其生长的作用。

生物活性

Allitinib (AST-1306, AST-6) 是一种新型不可逆EGFR和ErbB2抑制剂，IC50分别为0.5 nM 和 3 nM，并对突变型EGFR T790M/L858R也有效。它作用于过表达ErbB2的细胞更有效，比作用于其他激酶选择性高3000倍。

靶点

• EGFR (Cell-free assay): 0.5 nM
• ErbB4 (Cell-free assay): 0.8 nM
• ErbB2 (Cell-free assay): 3.0 nM
• EGFR (T790M/L858R) (Cell-free assay): 12 nM

体外研究

AST-1306选择性抑制EGFR和ErbB2酪氨酸激酶活性，有效抑制T790M/L858R双突变型EGFR，IC50为12 nM。其效果比Lapatinib高500多倍，并且作用于ErbB家族激酶比其他激酶选择性高3000多倍。AST-1306可能与EGFR和ErbB2氨基酸残基共价结合，显著抑制EGF诱导的EGFR磷酸化，这种作用存在剂量依赖性。此外，它还抑制人癌细胞中EGFR和ErbB2及其下游信号的磷酸化。

体内研究

AST-1306每天口服处理SK-OV-3 和Calu-3移植瘤模型时显著抑制肿瘤生长。7天后，AST-1306作用于SK-OV-3 模型几乎完全消除了肿瘤。相反，在HO-8910和A549移植瘤中只稍微抑制了肿瘤生长。这表明AST-1306对过量表达ErbB2的肿瘤模型效果更好，且具有良好的耐药性。即使在相同剂量和饲喂安排下，AST-1306比Lapatinib更有效地作用于SK-OV-3移植瘤模型。此外，在FVB-2/N小鼠中也表现出良好效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺 在 铁粉 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 N-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  The polymorph forms of 4-anilinoquinazoline derivatives, the preparation methods and uses thereof

  摘要：

  本发明涉及N-{4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的多态形式，具有描述中所述的特征X射线粉末衍射数据，其制备方法，包括相同的药物组合物以及其用途。

  公开号：

  US20120004249A1

文献信息

• SALTS OF 4-ANILINE QUINAZOLINE DERIVATIVE
  申请人：Guo Jianhui

  公开号：US20100168142A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  The present invention relates to salt forms of N-4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]-quinazolin-6-yl}-acrylamide, methods for preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the same and their use thereof. The salt forms of the present invention, which possess excellent tumor inhibitory activity, good bioavailability and low toxicity in an animal body, are suitable for the use of preparation of anti-tumor medicaments.

  本发明涉及N-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的盐形式，其制备方法，包含相同盐形式的药物组合物以及其使用方法。本发明的盐形式具有优异的抑制肿瘤活性，在动物体内具有良好的生物利用度和低毒性，适用于制备抗肿瘤药物。
• Compositions Comprising Quinazoline Derivatives, Preparation Methods and Uses Thereof
  申请人：Guo Jianhui

  公开号：US20110111059A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  The present invention provides a pharmaceutical composition, useful for the treatment of diseases characterized by abnormal PTKs activity of erbB family in a mammal, comprising pharmaceutically acceptable salts of N-4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenylamino]quinazolin-6-yl}-acrylamide, optionally a pharmaceutically applicable carrier or diluent, and a stabilizer having a dispersing and/or protective effect on the active ingredient. The present invention further provides a pharmaceutical formulation comprising said composition, methods for preparation of said composition and said formulation, as well as use of said composition and said formulation for treating diseases characterized by abnormal PTKs activity of erbB family in a mammal.

  本发明提供了一种药物组合物，用于治疗哺乳动物中以erbB家族PTKs活性异常为特征的疾病，包括N-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基]喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的药用盐，可选地含有药用载体或稀释剂，以及对活性成分具有分散和/或保护作用的稳定剂。本发明还提供了包括该组合物的药物配方，制备该组合物和该配方的方法，以及使用该组合物和该配方治疗哺乳动物中以erbB家族PTKs活性异常为特征的疾病的方法。
• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US11147800B2

  公开（公告）日：2021-10-19

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• THE POLYMORPHS OF 4-ANILINOQUINAZOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION METHODS AND USES THEREOF
  申请人：Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP2269994B1

  公开（公告）日：2014-08-06