N-[4-氯-2-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基]-2-羟基苯甲酰胺 | 693288-97-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[4-氯-2-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基]-2-羟基苯甲酰胺
• 英文名称: CPPHA
• 英文别名: N-4-chloro-2-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]phenyl-2-hydroxybenzamide；N-[4-chloro-2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]phenyl]-2-hydroxybenzamide
• CAS: 693288-97-0
• 化学式: C₂₂H₁₅ClN₂O₄
• 分子量: 406.825
• InChiKey: UFOUABRZSDGGAZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  539.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.505
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  86.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2925190090
• 危险标志：
  GHS09
• 危险性描述：
  H410
• 危险性防范说明：
  P273,P501

制备方法与用途

生物活性 CPPHA 是一种高效、选择性的代谢型谷氨酸受体 mGluR5 和 mGluR1 正向变构调制器 (PAM)。它能增强这两种受体对激活的反应，并被开发用于研究中枢神经系统疾病。

靶点

• mGlu5 Receptor

体外研究 CPPHA 本身没有激动剂活性，但在浓度依赖性地增强了人 mGluR5 CHO 细胞对激动剂响应。在荧光钙离子（Ca²⁺）测定中，CPPHA 将阈值对谷氨酸的反应放大了7至8倍，EC₅₀ 值范围为400至800 nM。

此外，在皮层和海马切片中，20 μM 的 CPPHA 作用15分钟后，增强了亚阈浓度 DHPG（HY-12598A）对 ERK 和 cyclic-AMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 活性的响应，以及 NMDA 受体亚单位 NR1 的磷酸化。

Western Blot 分析

• 细胞系： 大鼠海马细胞
• 浓度： 20 μM
• 孵育时间： 15 分钟
• 结果： 增强了 DHPG（20 μM）诱导的 ERK 和 CREB 磷酸化增加，接近单独使用 100 μM DHPG 所见的水平。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  邻乙酰水杨酰氯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium iodide 、 过氧化苯甲酰 作用下， 以 四氯化碳 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 N-[4-氯-2-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基]-2-羟基苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  一种新型的选择性变构调节剂增强了大鼠前脑中天然代谢型谷氨酸受体亚型5的活性。

  摘要：

  我们发现N- [4-氯-2-[（1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）甲基]苯基] -2-羟基苯甲酰胺（CPPHA）是有效的代谢型谷氨酸受体亚型5（mGluR5）的选择性正变构调节剂。单独的CPPHA没有激动剂活性，可作为人和大鼠mGluR5的选择性正变构调节剂。CPPHA增强了谷氨酸在荧光Ca（2+）分析中的7至8倍阈值响应，EC（50）值在400至800 nM范围内，并在10 microM时将mGluR5激动剂浓度-响应曲线移至谷氨酸，喹喹啉，和（R，S）-3,5-二羟基苯基甘氨酸（DHPG）左移4至7倍。CPPHA对其他mGluRs的唯一作用是对mGluR4和8的抑制作用较弱。CPPHA或先前描述的3,3'-二氟苯甲恶嗪（DFB）均不影响[（3H）]异戊二烯与mGluR5的结合，但是，尽管DFB部分竞争[（3）H] 3-甲氧基-5-（2-吡啶基乙炔基）吡啶结合，但CPP

  DOI：

  10.1124/jpet.103.061747

文献信息

• 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propionic acid derivatives
  申请人：Malherbe Parichehr

  公开号：US20070027204A1

  公开（公告）日：2007-02-01

  The present invention relates to compounds of formula I: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined in the specification and claims, which compounds are active on the GABA B receptor and are useful in the control or prevention of CNS illnesses, especially of illnesses and disorders comprising anxiety, depression, epilepsy, schizophrenia, and cognitive disorders.

  本发明涉及以下式I的化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如规范和声明中定义的那样，这些化合物对GABA B 受体具有活性，并且在控制或预防中枢神经系统疾病，特别是包括焦虑、抑郁症、癫痫、精神分裂症和认知障碍的疾病和疾病中是有用的。
• Aminomethylpyrimidines as allosteric enhancers of the GABAB receptors
  申请人：Malherbe Pari

  公开号：US20050197337A1

  公开（公告）日：2005-09-08

  The present invention relates to compounds of formula whereinX is —S— or —NH—; R 3 /R 4 together with the N-atom to which they are attached form a non aromatic 5, 6 or 7 membered ring, which optionally contains in addition to the N-atom one additional heteroatom selected from the group consisting of O, S and N, and wherein the ring is optionally substituted by hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, —NR 2 , —CONR 2 , —CO-lower alkyl or benzyl; or R 3 /R 4 form together with the N-atom to which they are attached a heterocyclic ring system, containing two or three rings and which optionally contains one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of N and O and which has no more than 20 carbon atoms; and R, R 1 , R 2 , and R 5 are as defined herein and to pharmaceutically suitable acid addition salts thereof. It has been found that the compounds of the invention are active on the GABA B receptor and therefore are useful for the treatment of anxiety, depression, epilepsy, schizophrenia, cognitive disorders, spasticity and skeletal muscle rigidity, spinal cord injury, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, cerebral palsy, neuropathic pain and craving associated with cocaine and nicotine, psychosis, panic disorder, posttraumatic stress disorders and gastro-intestinal disorders.

  本发明涉及具有以下公式的化合物：其中X是-S-或-NH-；R3/R4与它们所连接的N原子一起形成一个非芳香性的5、6或7元环，该环除了N原子外，还可以选择性地包含一个额外的杂原子，该杂原子选自O、S和N的组中，并且环可以选择性地被羟基、低级烷基、低级烷氧基、-NR2、-CONR2、-CO-低级烷基或苄基取代；或者R3/R4与它们所连接的N原子一起形成一个含有两个或三个环的杂环体系，该体系可以选择性地包含一个或两个额外的杂原子，这些杂原子选自N和O的组中，并且含有的碳原子数不超过20个；以及R、R1、R2和R5如本文所述，以及药用适当的酸加成盐。已经发现，本发明的化合物对GABAB受体具有活性，因此可用于治疗焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂症、认知障碍、痉挛和骨骼肌僵直、脊髓损伤、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、脑瘫、神经性疼痛以及与可卡因和尼古丁相关的渴望、精神疾病、恐慌症、创伤后应激障碍和胃肠功能障碍。
• Quinolines as allosteric enhancers of the GABAB receptors
  申请人：Malherbe Parichehr

  公开号：US20060094754A1

  公开（公告）日：2006-05-04

  The present invention relates to compounds of formula I wherein R 1 to R 6 are as described herein, which compounds are active at the GABA B receptor and can be used for the preparation of medicaments useful in the treatment of CNS disorders comprising anxiety and depression.

  本发明涉及公式I中的化合物，其中R1至R6如本文所述，这些化合物在GABAB受体上具有活性，并可用于制备用于治疗包括焦虑和抑郁症在内的中枢神经系统疾病的药物。
• 3-Methanesulfonylquinolines as GABAB enhancers
  申请人：Malherbe Parichehr

  公开号：US20060276469A1

  公开（公告）日：2006-12-07

  The present invention relates to compounds of formula I wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined in the specification, which are active at the GABA B receptor and which can be used for the treatment of CNS disorders.

  本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2和R3如规范中定义，这些化合物在GABAB受体上具有活性，并可用于治疗中枢神经系统疾病。
• A Novel Selective Allosteric Modulator Potentiates the Activity of Native Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 in Rat Forebrain
  作者：Julie A. O'Brien、Wei Lemaire、Marion Wittmann、Marlene A. Jacobson、Sookhee N. Ha、David D. Wisnoski、Craig W. Lindsley、Hervé J. Schaffhauser、Blake Rowe、Cyrille Sur、Mark E. Duggan、Douglas J. Pettibone、P. Jeffrey Conn、David L. Williams

  DOI：10.1124/jpet.103.061747

  日期：2004.5

  microM) potentiated NMDA receptor currents in hippocampal slices induced by threshold levels of DHPG, whereas having no effect on these currents by itself. Similarly, 10 microM CPPHA also potentiated mGluR5-mediated DHPG-induced depolarization of rat subthalamic nucleus neurons. These results demonstrate that allosteric potentiation of mGluR5 increases the effect of threshold agonist concentrations in native

  我们发现N- [4-氯-2-[（1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）甲基]苯基] -2-羟基苯甲酰胺（CPPHA）是有效的代谢型谷氨酸受体亚型5（mGluR5）的选择性正变构调节剂。单独的CPPHA没有激动剂活性，可作为人和大鼠mGluR5的选择性正变构调节剂。CPPHA增强了谷氨酸在荧光Ca（2+）分析中的7至8倍阈值响应，EC（50）值在400至800 nM范围内，并在10 microM时将mGluR5激动剂浓度-响应曲线移至谷氨酸，喹喹啉，和（R，S）-3,5-二羟基苯基甘氨酸（DHPG）左移4至7倍。CPPHA对其他mGluRs的唯一作用是对mGluR4和8的抑制作用较弱。CPPHA或先前描述的3,3'-二氟苯甲恶嗪（DFB）均不影响[（3H）]异戊二烯与mGluR5的结合，但是，尽管DFB部分竞争[（3）H] 3-甲氧基-5-（2-吡啶基乙炔基）吡啶结合，但CPP