N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲 | 911222-45-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲
• 英文名称: ly2603618
• 英文别名: rabusertib；IC-83；(1-{5-bromo-4-methyl-2-[(2S)-morpholin-2-ylmethoxy]phenyl}-3-(5-methylpyrazin-2-yl)urea)；1-[5-bromo-4-methyl-2-[[(2S)-morpholin-2-yl]methoxy]phenyl]-3-(5-methylpyrazin-2-yl)urea
• CAS: 911222-45-2
• 化学式: C₁₈H₂₂BrN₅O₃
• 分子量: 436.308
• InChiKey: SYYBDNPGDKKJDU-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 沸点：
  503.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.461
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达10mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  97.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  29349990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

LY2603618（Rabusertib, IC-83）是一种高度选择性的Chk1抑制剂，在无细胞试验中具有潜在的抗肿瘤活性，IC50值为7 nM。其对Chk1的效力比其他多种检测蛋白激酶高100倍以上。

LY2603618可在癌细胞中诱导细胞周期阻滞、DNA损伤响应和自噬，并在AML细胞系中诱导bak依赖性凋亡。

目标

• 靶点
  • Chk1 (无细胞试验)：7 nM

体外研究

Chk1是一种ATP依赖的苏氨酸蛋白激酶，也是双链断裂（DSBs）引发的DNA复制检查点系统中的关键蛋白质。它参与所有已知的细胞周期检查点，包括G1/S、S期、G2/M期和有丝分裂纺锤体检查点。

LY2603618通过抑制Chk1活性干扰由生化试剂引起的DNA损伤修复，从而增强各种化疗药物的抗肿瘤效果。尽管目前尚未进行临床实验报道，但研究显示，抑制Chk1可提高抗代谢药物的作用，例如gemcitabine。此外，LY2603618处理会损害DNA合成、增加DNA损伤（通过细胞分裂缺陷），并诱导细胞凋亡，尤其对p53突变的肿瘤细胞效果更显著。

体内研究

在异种移植模型中，LY2603618与pemetrexed联用可有效抑制肿瘤生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  生成 N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲
  参考文献：
  名称：

  Heteroaryl urea derivatives useful for inhibiting CHK1

  摘要：

  本发明揭示了在治疗与DNA损伤或DNA复制中的病症和疾病相关的替代脲化合物。本发明还揭示了制备这些化合物的方法以及它们作为治疗剂的用途，例如，用于治疗癌症和其他由DNA复制缺陷、染色体分离或细胞分裂引起的疾病。

  公开号：

  US08093244B2

文献信息

• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017072662A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。
• [EN] SUBSTITUTED 5-CYANOINDOLE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE 5-CYANOINDOLE SUBSTITUÉS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018234978A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for the treatment of lysine (K)-specific demethylase 1A (LSD1) - mediated diseases or disorders, Formula (I), wherein R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined herein.

  提供了一种化合物Formula (I)或其药用可接受的盐，已被证明对于治疗赖氨酸（K）特异性去甲基化酶1A（LSD1）介导的疾病或紊乱是有用的，Formula (I)，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。