2-(2-乙基-3,5-二羟基-6-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基)苯基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺 | 819812-04-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-(2-乙基-3,5-二羟基-6-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基)苯基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺
• 中文别名: 2-乙基-3,5-二羟基-N,N-双(2-甲氧基乙基)-6-[3-甲氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯甲酰基]苯乙酰胺；KW2478抑制剂
• 英文名称: KW-2478
• 英文别名: 2-(2-ethyl-3,5-dihydroxy-6-(3-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl)phenyl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)acetamide；KW-2478 free base；2-[2-ethyl-3,5-dihydroxy-6-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoyl]phenyl]-N,N-bis(2-methoxyethyl)acetamide
• CAS: 819812-04-9
• 化学式: C₃₀H₄₂N₂O₉
• 分子量: 574.671
• InChiKey: VFUXSYAXEKYYMB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.209
• 溶解度：
  DMSO 中≥100 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

KW-2478是一种非Ansamycin的HSP90抑制剂，IC50为3.8 nM。Phase 1。

体外研究

KW-2478抑制bRD与Hsp90α的结合，IC50为3.8 nM。它降解Hsp90受体蛋白，包括FGFR3、IGF-1Rβ和c-Raf-1。同时，KW-2478降低磷酸化Erk1/2的水平，在U266细胞中通过PARP裂解诱导细胞凋亡，而PARP是caspase-3的一种底物。KW-2478具有时间依赖性抗增殖活性，需要连续药物暴露至少12小时才能发挥强大的抗肿瘤作用。

此外，KW-2478下调IgH位点的易位产品，并通过主要抑制Cdk9的功能，抑制c-Maf和细胞周期蛋白D1基因的转录。在多种细胞系中，KW-2478表现出有效且广泛的生长抑制活性：对B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的EC50分别为101-252 nM、81.4-91.4 nM 和120-622 nM。KW-2478也在原代CLL和NHL细胞中表现出强大的生长抑制活性，EC50分别为40-170 nM和200-400 nM。

体内研究

在NCI-H929皮下注射接种的模型中，KW-2478在100 mg/kg或更高剂量下抑制肿瘤生长，并诱导肿瘤中受体蛋白降解。在OPM-2/GFP静脉注射接种的小鼠模型中，KW-2478在100 mg/kg剂量下降低骨髓中血清M蛋白质和MM肿瘤负担。

靶点

Target	Value
HSP90	3.8 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-乙基-3,5-二羟基-6-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基)苯基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以89%的产率得到2-{2-ethyl-3,5-dihydroxy-6-[3-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl]phenyl}-N,N-bis(2-methoxyethyl)-acetamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  HSP90 FAMILY PROTEIN INHIBITORS

  摘要：

  公开号：

  EP1642880B1

文献信息

• [EN] COMBINATION THERAPY FOR TREATING CANCER<br/>[FR] TRAITEMENT D'ASSOCIATION POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：PLEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2019014600A1

  公开（公告）日：2019-01-17

  A method of treating cancer comprising administering an effective amount of each of a chemotherapeutic agent and an Hsp90 inhibitor, either separately or as a covalent conjugate of the two, to provide a combination therapy having an enhanced therapeutic effect is described. The Hsp90 inhibitor is capable of also inhibiting TRAP1. Also disclosed are compositions including a chemotherapeutic agent and an Hsp90 inhibitor for nasal delivery.

  一种治疗癌症的方法包括分别或作为两者的共价结合物的方式，向患者施用足够量的化疗药物和Hsp90抑制剂，以提供具有增强治疗效果的联合疗法。Hsp90抑制剂还能抑制TRAP1。还公开了包含化疗药物和Hsp90抑制剂用于鼻腔给药的组合物。
• TARGETED THERAPEUTICS
  申请人：Chimmanamada Dinesh U.

  公开号：US20140079636A1

  公开（公告）日：2014-03-20

  The present invention provides pharmacological compounds including an effector moiety conjugated to an binding moiety that directs the effector moiety to a biological target of interest. Likewise, the present invention provides compositions, kits, and methods (e.g., therapeutic, diagnostic, and imaging) including the compounds. The compounds can be described as a protein interacting binding moiety-drug conjugate (SDC-TRAP) compounds, which include a protein interacting binding moiety and an effector moiety. For example, in certain embodiments directed to treating cancer, the SDC-TRAP can include an Hsp90 inhibitor conjugated to a cytotoxic agent as the effector moiety.

  本发明提供了药理化合物，包括将效应器基团偶联到结合基团上，以将效应器基团定向到感兴趣的生物靶点。同样，本发明提供了包括该化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。该化合物可以被描述为蛋白质相互作用的结合基团-药物偶联物（SDC-TRAP）化合物，包括蛋白质相互作用的结合基团和效应器基团。例如，在治疗癌症的某些实施方案中，SDC-TRAP可以包括Hsp90抑制剂与细胞毒素剂作为效应器基团的偶联物。
• Hsp90 FAMILY PROTEIN INHIBITORS
  申请人：Nara Shinji

  公开号：US20090247522A1

  公开（公告）日：2009-10-01

  The present invention provides Hsp90 family protein inhibitors comprising, as an active ingredient, a benzoyl compound represented by general formula (I): (wherein n represents an integer of 0 to 10; R 1 represents substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, CONR 7 R 8 or the like; R 2 represents substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or the like; R 3 and R 5 , which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl or the like; and R 4 and R 6 , which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or the like) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said benzoyl compound or said prodrug.

  本发明提供了Hsp90家族蛋白抑制剂，其包含作为活性成分的苯甲酰化合物，其通式表示为（I）：（其中n表示0到10的整数；R1表示取代或未取代的低烷氧基，取代或未取代的低烷氧羰基，CONR7R8或类似物；R2表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香杂环基或类似物；R3和R5，可以相同也可以不同，分别表示氢原子，取代或未取代的低烷基，取代或未取代的低烯基或类似物；R4和R6，可以相同也可以不同，分别表示氢原子，卤素，取代或未取代的低烷基，取代或未取代的芳基或类似物）或其前药，或其药学上可接受的盐。
• Hsp90 family protein inhibitors
  申请人：Nara Shinji

  公开号：US20070032532A1

  公开（公告）日：2007-02-08

  The present invention provides Hsp90 family protein inhibitors comprising, as an active ingredient, a benzoyl compound represented by general formula (I): (wherein n represents an integer of 0 to 10; R 1 represents substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, CONR 7 R 8 or the like; R 2 represents substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or the like; R 3 and R 5 , which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl or the like; and R 4 and R 6 , which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or the like) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said benzoyl compound or said prodrug.

  本发明提供了Hsp90家族蛋白抑制剂，其作为活性成分包括由通式（I）表示的苯甲酰化合物： （其中，n代表0至10的整数；R1代表取代或未取代的较低烷氧基、取代或未取代的较低烷氧羰基、CONR7R8等；R2代表取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基等；R3和R5，可以相同也可以不同，每个代表氢原子、取代或未取代的较低烷基、取代或未取代的较低烯基等；R4和R6，可以相同也可以不同，每个代表氢原子、卤素、取代或未取代的较低烷基、取代或未取代的芳基等）或其前药，或所述苯甲酰化合物或其前药的药学上可接受的盐。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION
  申请人：Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

  公开号：EP2133095A1

  公开（公告）日：2009-12-16

  The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a combination of an Flt-3 inhibitor and at least one compound, the said pharmaceutical composition wherein an Flt-3 inhibitor is an indazole derivative represented by Formula (I) (wherein R1 represents suctituted or unsubstituted aryl, or the like) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the said pharmaceutical composition wherein an Flt-3 inhibitor is a pyrimidine derivative represented by Formula (II) [wherein -X-Y-Z- represents -O-CR17=N- (wherein R17 represents a hydrogen atom, lower alkyl, or the like), R15 represents -NR22aR22b (wherein R22a and R22b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, or the like), and R16 represents -NR24aR24b (wherein R24a and R24b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, or the like), or the like] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the like.

  本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物由一种 Flt-3 抑制剂和至少一种化合物组合而成，其中 Flt-3 抑制剂是由式（I）表示的吲唑衍生物 (其中 R1 代表取代或未取代的芳基或类似物）或其药学上可接受的盐，所述药物组合物中 Flt-3 抑制剂是由式 (II) 代表的嘧啶衍生物 [其中 -X-Y-Z- 代表 -O-CR17=N- （其中 R17 代表氢原子、低级烷基或类似物），R15 代表 -NR22aR22b （其中 R22a 和 R22b 可以相同或不同，且各自代表氢原子、取代或未取代的低级烷基、或类似物），以及 R16 代表-NR24aR24b（其中 R24a 和 R24b 可以相同或不同，且各自代表氢原子、取代或未取代的低级烷基或类似物），或其药学上可接受的盐，或类似物]。