5-((2-carbamoylphenoxy)methyl)-2-fluorobenzoic acid | 891832-09-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-((2-carbamoylphenoxy)methyl)-2-fluorobenzoic acid
• 英文别名: 5-[(2-Carbamoylphenoxy)methyl]-2-fluorobenzoic acid
• CAS: 891832-09-0
• 化学式: C₁₅H₁₂FNO₄
• 分子量: 289.263
• InChiKey: PIKBMSIBFJHSHR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  89.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-((2-carbamoylphenoxy)methyl)-2-fluorobenzoic acid 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 8.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  设计和合成第一个治疗乳腺癌的 PARP-1 和蛋白酶体双抑制剂

  摘要：

  PARP-1是修复DNA单链损伤和维持基因组稳定性的关键因素。然而，PARP-1抑制剂的使用仅限于与化疗或放疗联合使用，或作为单一药物治疗HRR缺陷的适应症。泛素-蛋白酶体系统处理大多数细胞蛋白质，是细胞调节蛋白质稳态的主要方式。蛋白酶体抑制剂可以与PARP-1抑制剂配合抑制DNA同源重组修复功能。在本研究中，我们基于Olaparib和Ixazomib设计并合成了第一个PARP-1和蛋白酶体双重抑制剂。化合物42d和42i均对PARP-1抑制剂不敏感的细胞表现出优异的增殖抑制和双靶点协同作用。进一步的机制评估表明， 42d和42i可以通过下调BRCA1和RAD51的表达来抑制同源重组修复功能。此外，在乳腺癌细胞克隆形成实验中， 42i比42d诱导更显着的细胞凋亡，并显示出更好的细胞增殖抑制作用。总之，我们的研究提出了一类新的双 PARP-1/蛋白酶体抑制剂，对于治疗乳腺癌具有显着的协同作用。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115943
• 作为产物：
  描述：

  methyl 5-((2-carbamoylphenoxy)methyl)-2-fluorobenzoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 以98.2 %的产率得到5-((2-carbamoylphenoxy)methyl)-2-fluorobenzoic acid
  参考文献：
  名称：

  设计和合成第一个治疗乳腺癌的 PARP-1 和蛋白酶体双抑制剂

  摘要：

  PARP-1是修复DNA单链损伤和维持基因组稳定性的关键因素。然而，PARP-1抑制剂的使用仅限于与化疗或放疗联合使用，或作为单一药物治疗HRR缺陷的适应症。泛素-蛋白酶体系统处理大多数细胞蛋白质，是细胞调节蛋白质稳态的主要方式。蛋白酶体抑制剂可以与PARP-1抑制剂配合抑制DNA同源重组修复功能。在本研究中，我们基于Olaparib和Ixazomib设计并合成了第一个PARP-1和蛋白酶体双重抑制剂。化合物42d和42i均对PARP-1抑制剂不敏感的细胞表现出优异的增殖抑制和双靶点协同作用。进一步的机制评估表明， 42d和42i可以通过下调BRCA1和RAD51的表达来抑制同源重组修复功能。此外，在乳腺癌细胞克隆形成实验中， 42i比42d诱导更显着的细胞凋亡，并显示出更好的细胞增殖抑制作用。总之，我们的研究提出了一类新的双 PARP-1/蛋白酶体抑制剂，对于治疗乳腺癌具有显着的协同作用。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115943

文献信息

• PARP inhibitors
  申请人：Javaid Hashim Muhammad

  公开号：US20060135770A1

  公开（公告）日：2006-06-22

  A compound of the formula (I): and isomers, salts, solvates, chemically protected forms, and prodrugs thereof, wherein: R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of H, C 1-7 alkoxy, amino, halo or hydroxy; n is 1 or 2; R N1 and R N2 are independently selected from H and R, where R is optionally substituted C 1-10 alkyl, C 3-20 heterocyclyl and C 5-20 aryl; or R N1 and R N2 , together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted 5-7 membered, nitrogen containing, heterocylic ring; Het is selected from: where Y 1 and Y 3 are independently selected from CH and N, Y 2 is selected from CX and N and X is H, Cl or F; and where Q is O or S.

  公式（I）的化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前药，其中：R2、R3、R4和R5分别选自H、C1-7烷氧基、氨基、卤素或羟基的群；n为1或2；RN1和RN2分别选自H和R，其中R是可选择地取代的C1-10烷基、C3-20杂环烷基和C5-20芳基；或RN1和RN2与它们连接的氮原子一起形成一个可选择地取代的5-7成员的含氮杂环环；Het选自：其中Y1和Y3分别选自CH和N，Y2选自CX和N，X为H、Cl或F；以及Q为O或S。
• Identification of [1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyrazine PARP1 inhibitors with overcome acquired resistance activities
  作者：Pingyuan Wang、Wen-Ting Zhu、Yajing Wang、Shan-Shan Song、Yong Xi、Xin-Ying Yang、Yan-Yan Shen、Yi Su、Yi-Ming Sun、Ying-Lei Gao、Yi Chen、Jian Ding、Ze-Hong Miao、Ao Zhang、Jin-Xue He

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115709

  日期：2023.11

  more potent inhibitory activities (IC50s < 4.1 nM) than 9 and 1 against PARP1, but also exhibited nanomolar range of antiproliferative effects against MDA-MB-436 (BRCA1−/−, IC50s < 1.9 nM) and Capan-1 (BRCA2−/−, IC50s < 21.6 nM) cells. Notably, 19k significantly inhibited proliferation of resistant Capan-1 cells (IC50s < 0.3 nM). Collectively, the newly discovered PARP1 inhibitors act as a useful pharmacological

  聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 抑制剂可以选择性杀死同源重组 (HR) 缺陷的癌细胞，并通过合成致死机制引发抗癌作用。在本研究中，我们设计、合成并药理学评估了一系列作为一类有效的 PARP1 抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3- a ]吡嗪衍生物。其中，化合物17m、19a、19c、19e、19i和19k不仅对PARP1表现出比9和1更有效的抑制活性（IC 50 s < 4.1 nM），而且对MDA-MB-表现出纳摩尔范围的抗增殖作用。 436 (BRCA1 −/− , IC 50 s < 1.9 nM) 和 Capan-1 (BRCA2 −/− , IC 50 s < 21.6 nM) 细胞。值得注意的是，19k显着抑制耐药 Capan-1 细胞的增殖（IC 50 s < 0.3 nM）。总的来说，新发现的 PARP1 抑制剂可作为研究 PARP1 抑制剂获得性耐药机制的有用药理学工具，也可能代表治疗
• Novel alkoxybenzamide inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase
  作者：Keith A. Menear、Claire Adcock、Francisco Cuenca Alonso、Kristel Blackburn、Louise Copsey、Jan Drzewiecki、Alexandra Fundo、Armelle Le Gall、Sylvie Gomez、Hashim Javaid、Carlos Fenandez Lence、Niall M.B. Martin、Chris Mydlowski、Graeme C.M. Smith

  DOI：10.1016/j.bmcl.2008.06.025

  日期：2008.7

  We have previously described poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitors based on a substituted benzyl-phthalazinone scaffold. As an alternative chemical template, a novel series of alkoxybenzamides were developed with restricted conformation through intramolecular hydrogen bond formation; the compounds exhibit low nM enzyme and cellular activity as PARP-1 inhibitors. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Design and synthesis of the first PARP-1 and proteasome dual inhibitors to treat breast cancer
  作者：Hualong He、Wan Yang、Yaojie Shi、Xin Chen、Xinyi Chen、Xiang Hu、Xinyue Li、Yingyue Yang、Zhihao Liu、Tinghong Ye、Ningyu Wang、Luoting Yu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115943

  日期：2024.1

  Proteasome inhibitors can cooperate with PARP-1 inhibitors to inhibit DNA homologous recombination repair function. In this study, we designed and synthesized the first dual PARP-1 and proteasome inhibitor based on Olaparib and Ixazomib. Both compounds 42d and 42i exhibited excellent proliferation inhibition and dual-target synergistic effects on cells that were insensitive to PARP-1 inhibitors. Further

  PARP-1是修复DNA单链损伤和维持基因组稳定性的关键因素。然而，PARP-1抑制剂的使用仅限于与化疗或放疗联合使用，或作为单一药物治疗HRR缺陷的适应症。泛素-蛋白酶体系统处理大多数细胞蛋白质，是细胞调节蛋白质稳态的主要方式。蛋白酶体抑制剂可以与PARP-1抑制剂配合抑制DNA同源重组修复功能。在本研究中，我们基于Olaparib和Ixazomib设计并合成了第一个PARP-1和蛋白酶体双重抑制剂。化合物42d和42i均对PARP-1抑制剂不敏感的细胞表现出优异的增殖抑制和双靶点协同作用。进一步的机制评估表明， 42d和42i可以通过下调BRCA1和RAD51的表达来抑制同源重组修复功能。此外，在乳腺癌细胞克隆形成实验中， 42i比42d诱导更显着的细胞凋亡，并显示出更好的细胞增殖抑制作用。总之，我们的研究提出了一类新的双 PARP-1/蛋白酶体抑制剂，对于治疗乳腺癌具有显着的协同作用。