(S)-2-(4-chloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,6,7,8,9,10-hexahydroazepino[3,4-e]indazol-7-yl)acetic acid | 885609-41-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 英文名称: (S)-2-(4-chloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,6,7,8,9,10-hexahydroazepino[3,4-e]indazol-7-yl)acetic acid
• 英文别名: [4-chloro-3,6,7,8,9,10-hexahydro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,9-triaza-(S)-cyclohepta[e]inden-7-yl]acetic acid；[4-chloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,6,7,8,9,10-hexahydro-2,3,9-triaza-(S)-cyclohepta[e]inden-7-yl]-acetic acid；2-[(7S)-4-chloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,6,7,10-tetrahydropyrazolo[3,4-i][2]benzazepin-7-yl]acetic acid
• CAS: 885609-41-6
• 化学式: C₁₅H₁₃ClF₃N₃O₃
• 分子量: 375.735
• InChiKey: CDMSEVFXYQUTEW-QMMMGPOBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  86.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(4-piperidinyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2-one 、 (S)-2-(4-chloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,6,7,8,9,10-hexahydroazepino[3,4-e]indazol-7-yl)acetic acid 在 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.0h， 以1.4 g的产率得到(S)-4-chloro-7-(2-oxo-2-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[d][1,3]diazepin-3-yl)piperidin-1-yl)ethyl)-9-(2,2,2-trifluoroethyl)-6,7,9,10-tetrahydroazepino[3,4-e]indazol-8(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  Azepino-吲唑类是降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂

  摘要：

  降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂在临床上已被证明是治疗偏头痛的有效方法。Zavegepant（BHV-3500，BMS-742413）是CGRP受体（hCGRP K i = 0.023 nM）的高亲和力拮抗剂，尽管显示大鼠口服生物利用度低（F PO = 1.7％）。我们使用zavegepant作为模板，试图通过设计一系列旨在减少可旋转键数的a庚酮来提高口服生物利用度。这些努力导致发现了化合物21，该化合物能够主要维持高亲和力结合（hCGRP K i= 0.100 nM）和the猴脸部血流测定的体内功效，同时大大提高了口服生物利用度（大鼠F PO = 17％）。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127624
• 作为产物：
  描述：

  2-(S)-(4-acetoxymethyl-7-chloro-1H-indazol-5-ylmethyl)-succinic acid diethyl ester 在 氯化亚砜 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 86.5h， 生成 (S)-2-(4-chloro-8-oxo-9-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,6,7,8,9,10-hexahydroazepino[3,4-e]indazol-7-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  Azepino-吲唑类是降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂

  摘要：

  降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂在临床上已被证明是治疗偏头痛的有效方法。Zavegepant（BHV-3500，BMS-742413）是CGRP受体（hCGRP K i = 0.023 nM）的高亲和力拮抗剂，尽管显示大鼠口服生物利用度低（F PO = 1.7％）。我们使用zavegepant作为模板，试图通过设计一系列旨在减少可旋转键数的a庚酮来提高口服生物利用度。这些努力导致发现了化合物21，该化合物能够主要维持高亲和力结合（hCGRP K i= 0.100 nM）和the猴脸部血流测定的体内功效，同时大大提高了口服生物利用度（大鼠F PO = 17％）。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127624

文献信息

• Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
  申请人：Chaturvedula V. Prasad

  公开号：US20060094707A1

  公开（公告）日：2006-05-04

  The invention encompasses constrained bicyclic and tricyclic CGRP-receptor antagonists, methods for identifying them, pharmaceutical compositions comprising them, and methods for their use in therapy for treatment of migraine and other headaches, neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, airway inflammatory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other conditions the treatment of which can be effected by the antagonism of CGRP-receptors.

  这项发明涵盖了受限的双环和三环CGRP受体拮抗剂，用于识别它们的方法，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗偏头痛和其他头痛、神经源性血管舒张、神经源性炎症、热损伤、循环性休克、与绝经期相关的潮红、气道炎症性疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD））以及其他可以通过CGRP受体拮抗来治疗的疾病的治疗方法。
• CONSTRAINED COMPOUNDS AS CGRP-RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Chaturvedula Prasad V.

  公开号：US20070259851A1

  公开（公告）日：2007-11-08

  The invention encompasses constrained bicyclic and tricyclic CGRP-receptor antagonists, methods for identifying them, pharmaceutical compositions comprising them, and methods for their use in therapy for treatment of migraine and other headaches, neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, airway inflammatory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other conditions the treatment of which can be effected by the antagonism of CGRP-receptors.

  本发明包括受约束的双环和三环CGRP受体拮抗剂，识别它们的方法，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗偏头痛和其他头痛、神经源性血管扩张、神经性炎症、热损伤、循环性休克、与更年期相关的潮红、气道炎症性疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD））中的用途，以及其他可以通过CGRP受体拮抗剂治疗的疾病。
• Constrained Compounds as CGRP-Receptor Antagonists
  申请人：Chaturvedula Prasad V.

  公开号：US20080287422A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  The invention encompasses constrained bicyclic and tricyclic CGRP-receptor antagonists, methods for identifying them, pharmaceutical compositions comprising them, and methods for their use in therapy for treatment of migraine and other headaches, neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, airway inflammatory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other conditions the treatment of which can be effected by the antagonism of CGRP-receptors.

  该发明涵盖了受限的双环和三环CGRP受体拮抗剂，其识别方法，包含它们的药物组合物，以及将其用于治疗偏头痛和其他头痛，神经源性血管扩张，神经源性炎症，热伤害，循环性休克，与更年期有关的潮红，气道炎症性疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD））以及其他通过抗CGRP受体作用进行治疗的疾病的治疗方法。
• CONSTRAINED SPIROCYCLIC COMPOUNDS AS CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Bell Ian M.

  公开号：US20100069359A1

  公开（公告）日：2010-03-18

  Compounds of formula I: (wherein variables A 1 , A 2 , A 3 , G 1 , G 2 , G 3 , J, m, n, p, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Y are as described herein) which are antagonists of CGRP receptors and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.

  式(I)的化合物：（其中变量A1、A2、A3、G1、G2、G3、J、m、n、p、R1、R2、R3、R4和Y如本文所述），它们是CGRP受体的拮抗剂，可用于治疗或预防CGRP参与的疾病，如偏头痛。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物以及在预防或治疗CGRP参与的疾病中使用这些化合物和组合物的用途。
• BENZAZEPINE COMPOUNDS AS CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Bell Ian M.

  公开号：US20120065190A1

  公开（公告）日：2012-03-15

  Compounds of formula I: (wherein variables A 1 , m, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Z are as described herein) which are antagonists of CGRP receptors and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.

  化合物I的公式：（其中变量A1，m，R1，R2，R3，R4和Z如本文所述），它们是CGRP受体的拮抗剂，可用于治疗或预防CGRP参与的疾病，例如偏头痛。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物以及在预防或治疗CGRP参与的这些疾病中使用这些化合物和组合物。