(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-L-phenylalanine | 115766-11-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (4-methylpiperazine-1-carbonyl)-L-phenylalanine
• 英文别名: (2S)-2-(N-methylpiperazine-4-carboxamido)-3-phenylpropanoic acid；N-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-L-phenylalanine；(2S)-2-[(4-methylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)amino]-3-phenylpropanoate
• CAS: 115766-11-5
• 化学式: C₁₅H₂₁N₃O₃
• 分子量: 291.35
• InChiKey: ORVQBLXSMNLUKL-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 熔点：
  130-132 °C(Solv: ethyl acetate (141-78-6))
• 沸点：
  538.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.227±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  72.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4-methylpiperazine-1-carbonyl)-L-phenylalanine 在 lithium aluminium tetrahydride 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N-((S)-1-(((S)-1-(2-(benzyloxy)phenyl)-3-oxopropan-2-yl-3-13C)-amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-4-methylpiperazine-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  自我掩蔽的醛抑制剂：抑制半胱氨酸蛋白酶的新策略

  摘要：

  半胱氨酸蛋白酶是一类重要的药物靶点，特别是针对恰加斯病 (cruzain) 和 COVID-19（3CL 蛋白酶、组织蛋白酶 L）等传染病。肽醛已被证明是所有这些蛋白酶的有效抑制剂。然而，醛基固有的高亲电性与安全问题和代谢不稳定相关，限制了醛抑制剂作为药物的使用。我们针对 cruzain 开发了一类新型自掩醛抑制剂 (SMAIs)，cruzain 是恰加斯病病原体克氏锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶。这些 SMAI 对 cruzain 发挥有效、可逆的抑制作用（K i * = 18–350 nM），同时在细胞检测中明显保护游离醛。我们合成了 SMAI 的前药，有可能改善其药代动力学特性。我们还阐明了 SMAI 的动力学和化学机制，并将该策略应用于抗 SARS-CoV-2 抑制剂的设计。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00628
• 作为产物：
  描述：

  L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (4-methylpiperazine-1-carbonyl)-L-phenylalanine
  参考文献：
  名称：

  K777的全合成：过渡金属催化炔烃氢硫醇化作用对强力半胱氨酸蛋白酶抑制剂的模块合成的成功应用

  摘要：

  我们报告了K777和一系列类似物通过威尔金森氏复合物（ClRh（PPh 3）3）催化的炔烃氢硫醇化反应的总合成。炔烃的氢硫醇化反应以优异的区域选择性和非对映选择性进行，以高收率产生所需的E-线性乙烯基硫化物。使用埃尔曼助剂会产生对映体过量（ee）所需的炔丙基胺，并避免了使用1-高苯丙氨酸（一种昂贵的非天然氨基酸）。乙烯基砜衍生物在迈克加成率上显示出很大的差异。动力学数据与限速亲核攻击以生成碳负离子中间体相一致。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.5b03535

文献信息

• Novel Renin Inhibitors Containing (2S,3S,5S)-2-Amino-1-cyclohexyl-6-methyl-3,5-heptanediol Fragment as a Transition-state Mimic at the P1-P1' Cleavage Site.
  作者：Yasuki YAMADA、Koji ANDO、Yukishige IKEMOTO、Hiroki TADA、Eiji SHIRAKAWA、Eiji INAGAKI、Saizo SHIBATA、Ikuro NAKAMURA、Yoshiharu HAYASHI、Kiyoteru IKEGAMI、Itsuo UCHIDA

  DOI：10.1248/cpb.45.1631

  日期：——

  A series of renin inhibitors containing the (2S, 3S, 5S)-2-amino-1-cyclohexyl-6-methyl-3, 5-heptanediol (2-amino-3, 5-anti-diol) fragment as a novel transition-state mimic was synthesized, and their biological activities were evaluated. All of the synthesized compounds containing the 2-amino-3, 5-anti-diol fragment at the P1-P1' position showed high in vitro renin-inhibitory activity with IC50 values in the 10-8-10-10M range, and most of them caused a reduction of blood pressure when administered orally to salt-depleted, conscious marmosets. The inhibitor (29) with the 4-hydroxypiperidine residue at the P4 position showed the highest activity in terms of both potency and duration of the blood pressure-lowering effect.

  合成了一系列含有(2S, 3S, 5S)-2-氨基-1-环己基-6-甲基-3, 5-庚二醇（2-氨基-3, 5-反-二醇）片段作为新型过渡态模拟物的新型肾素抑制剂，并评价了它们的生物活性。所有在P1-P1'位置含有2-氨基-3, 5-反-二醇片段的合成化合物均表现出高体外肾素抑制活性，IC50值在10-8至10-10M范围内，并且大多数化合物在口服给盐缺乏的清醒狨猴时能降低血压。在P4位置含有4-羟基哌啶残基的抑制剂（29）在降低血压作用的强度和持续时间方面表现出最高的活性。
• N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
  申请人：E. R. Squibb & Sons, Inc.

  公开号：US04885292A1

  公开（公告）日：1989-12-05

  Compounds of the formula ##STR1## are disclosed wherein R.sub.1 is N-heterocyclic moiety. These compounds intervene in the conversion of angiotensin to angiotensin II by inhibiting renin and thus are useful as antihypertensive agents.

  公式为##STR1##的化合物被披露，其中R.sub.1是N-杂环基团。这些化合物通过抑制肾素干预将血管紧张素转化为血管紧张素II，因此可用作降压药物。
• Peptidomimetic Vinyl Heterocyclic Inhibitors of Cruzain Effect Antitrypanosomal Activity
  作者：Bala C. Chenna、Linfeng Li、Drake M. Mellott、Xiang Zhai、Jair L. Siqueira-Neto、Claudia Calvet Alvarez、Jean A. Bernatchez、Emily Desormeaux、Elizabeth Alvarez Hernandez、Jana Gomez、James H. McKerrow、Jorge Cruz-Reyes、Thomas D. Meek

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02078

  日期：2020.3.26

  disease. We describe here a new series of reversible, but time-dependent, inhibitors of cruzain, composed of a dipeptide scaffold appended to vinyl-heterocycles meant to provide replacements for the irreversible reactive "warheads" of vinyl sulfone inactivators of cruzain. Peptidomimetic vinyl-heterocyclic inhibitors (PVHIs) containing Cbz-Phe-Phe/homoPhe- scaffolds with vinyl-2-pyrimidine, vinyl-2-pyridine

  Cruzain是一种寄生虫原生动物Trypanosoma cruzi的必需半胱氨酸蛋白酶，是恰加斯病的重要药物靶标。我们在这里描述了一系列新的可逆但时间依赖性的克鲁赞蛋白酶抑制剂，该抑制剂由附加至乙烯基杂环的二肽支架组成，旨在为克鲁赞蛋白酶的乙烯基砜灭活剂提供不可逆的反应性“弹头”。含Cbz-Phe-Phe / homoPhe-骨架并带有乙烯基-2-嘧啶，乙烯基-2-吡啶和乙烯基-2-（N-甲基）-吡啶基的拟肽乙烯基杂环抑制剂（PVHI）赋予了可逆的，时间依赖性的抑制克鲁萨因（Ki * = 0.1-0.4μM）。与人类组织蛋白酶B，L和S相比，这些Cruzain抑制剂显示出中等至出色的选择性，并且对人细胞没有明显的毒性，但在布鲁氏锥虫锥虫的细胞培养中有效（EC50 = 1-15μM），并在感染的小鼠心肌成纤维细胞中消除了克鲁氏锥虫（EC50 = 5-8μM）。PVHIs是一类新的Cruza
• Fluorovinylsulfones and -Sulfonates as Potent Covalent Reversible Inhibitors of the Trypanosomal Cysteine Protease Rhodesain: Structure–Activity Relationship, Inhibition Mechanism, Metabolism, and In Vivo Studies
  作者：Sascha Jung、Natalie Fuchs、Patrick Johe、Annika Wagner、Erika Diehl、Tri Yuliani、Collin Zimmer、Fabian Barthels、Robert A. Zimmermann、Philipp Klein、Waldemar Waigel、Jessica Meyr、Till Opatz、Stefan Tenzer、Ute Distler、Hans-Joachim Räder、Christian Kersten、Bernd Engels、Ute A. Hellmich、Jochen Klein、Tanja Schirmeister

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01002

  日期：2021.8.26

  Rhodesain is a major cysteine protease of Trypanosoma brucei rhodesiense, a pathogen causing Human African Trypanosomiasis, and a validated drug target. Recently, we reported the development of α-halovinylsulfones as a new class of covalent reversible cysteine protease inhibitors. Here, α-fluorovinylsulfones/-sulfonates were optimized for rhodesain based on molecular modeling approaches. 2d, the most

  Rhodesain 是罗得西亚布氏锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶，这是一种导致人类非洲锥虫病的病原体，也是一个经过验证的药物靶点。最近，我们报道了 α-卤乙烯基砜作为一类新的共价可逆半胱氨酸蛋白酶抑制剂的发展。在这里，α-氟乙烯基砜/-磺酸盐基于分子建模方法针对罗得沙因进行了优化。2d是该系列中最有效和选择性的抑制剂，对哺乳动物组织蛋白酶 B 和 L 显示出个位数的纳摩尔亲和力和高选择性。酶稀释测定和 MS 实验表明2d是一种慢紧结合剂 ( K i = 3 nM ）。此外，非氟化 2d-(H)通过腹膜内和口服给药后在小鼠脑组织中的积累显示出良好的代谢和生物分布。对于具有 N 末端 2,3-二氢苯并[ b ][1,4]二恶英基团和 P2 ( 2e / 4e ) 中的 4-Me-Phe 残基的抑制剂，观察到最高的抗锥虫活性，具有纳摩尔 EC 50值 (0.14 /0.80 微米）。使用 QM/MM 计算和
• Quantum Chemical-Based Protocol for the Rational Design of Covalent Inhibitors
  作者：Tanja Schirmeister、Jochen Kesselring、Sascha Jung、Thomas H. Schneider、Anastasia Weickert、Johannes Becker、Wook Lee、Denise Bamberger、Peter R. Wich、Ute Distler、Stefan Tenzer、Patrick Johé、Ute A. Hellmich、Bernd Engels

  DOI：10.1021/jacs.6b03052

  日期：2016.7.13

  We propose a structure-based protocol for the development of customized covalent inhibitors. Starting from a known inhibitor, in the first and second steps appropriate substituents of the warhead are selected on the basis of quantum mechanical (QM) computations and hybrid approaches combining QM with molecular mechanics (QM/MM). In the third step the recognition unit is optimized using docking approaches

  我们提出了一种基于结构的协议，用于开发定制的共价抑制剂。从已知的抑制剂开始，在第一步和第二步中，根据量子力学 (QM) 计算和将 QM 与分子力学 (QM/MM) 相结合的混合方法，选择合适的弹头取代基。在第三步中，使用非共价复合物的对接方法优化识别单元。这些预测最终通过 QM/MM 或分子动力学模拟得到验证。我们方法的适用性通过设计用于罗得沙因的可逆共价乙烯基砜抑制剂成功证明。这些示例表明，我们的方法足够准确，可以识别具有所需特性的化合物，但也可以排除无希望的化合物。