6-amino-5-nitropyridine-2-thiol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机1,3-偶极化合物 - 烯丙基型1,3-偶极有机化合物
• 英文名称: 6-amino-5-nitropyridine-2-thiol
• 英文别名: 6-Amino-5-nitropyridine-2(1H)-thione；6-amino-5-nitro-1H-pyridine-2-thione
• 化学式: C₅H₅N₃O₂S
• 分子量: 171.18
• InChiKey: OWDLHGAHZJSHDY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-amino-5-nitropyridine-2-thiol 在 铁粉 、 氯化铵 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 ethyl {2‐amino‐6‐[(3,4‐difluorobenzyl)sulfonyl]pyridin‐3‐yl}carbamate
  参考文献：
  名称：

  止痛药氟吡汀的硫醚类似物的合成及其钾K V 7通道开放活性

  摘要：

  氟吡汀是神经元电压门控性钾离子通道的开放剂（K V 7.2 / 3），已被用作非甾体抗炎药和阿片类药物难治性患者的疼痛替代疗法。由于氟吡汀与罕见但致命的药物诱发的肝损伤有关，这可能是由于代谢氧化后形成有毒代谢产物而导致的，因此我们合成了新型衍生物，目的是鉴定同样有效且最终更安全的K V 7.2 / 3通道开放剂。设计了四种硫醚类似物，使其缺乏氮原子，而氮原子是形成有毒对-醌二亚胺的先决条件，而是形成亚砜和砜代谢物。ķ V报道了十二种新型氟吡汀类似物，四种硫醚及其各自的亚砜和砜代谢物的7.2 / 3通道开放活性和肝毒性数据。

  DOI：

  10.1039/c8ob02530d
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯-3-硝基吡啶 在 sodiumsulfide nonahydrate 、 氨 、 sulfur 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 6-amino-5-nitropyridine-2-thiol
  参考文献：
  名称：

  氟吡汀和瑞替加滨的硫化物类似物，具有纳摩尔KV 7.2 / KV 7.3通道开放活性。

  摘要：

  钾通道开放剂氟吡汀和瑞替加滨已被证明是有价值的镇痛药或抗癫痫药。它们最近分别由于偶发的肝毒性和组织变色而退出治疗，这使得治疗领域没有被填补。两种药物的代谢氧化都会导致亲电子醌的形成。在长期摄入瑞替加滨后发生氟吡汀和蓝色组织变色的情况下，这些难以捉摸的，高反应性的代谢物可能引起肝损伤。我们研究了可以改变哪些结构特征，以避免芳香环的有害氧化，并使氧化向更良性代谢物的形成转移。进行了结构活性关系研究，以评估45种衍生物的KV 7.2 / 3通道开放活性。鉴定出硫化物类似物没有形成醌的风险，但具有有效的KV 7.2 / 3打开活性。例如，氟吡汀类似物3-（3,5-二氟苯基）-N-（6-（异丁硫基）-2-（吡咯烷-1-基）吡啶-3-基）丙酰胺（48）具有100倍的增强活性（ EC50 = 1.4 nm），大大提高了毒性/活性比，并具有与体外瑞替加滨相同的功效。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900112

文献信息

• Imidazopyridine- and Purine-Thioacetamide Derivatives: Potent Inhibitors of Nucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1 (NPP1)
  作者：Lei Chang、Sang-Yong Lee、Piotr Leonczak、Jef Rozenski、Steven De Jonghe、Theodor Hanck、Christa E. Müller、Piet Herdewijn

  DOI：10.1021/jm501434y

  日期：2014.12.11

  Nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (NPP1) belongs to the family of ecto-nucleotidases, which control extracellular nucleotide, nucleoside, and (di)phosphate levels. To study the (patho)physiological roles of NPP1 potent and selective inhibitors with drug-like properties are required. Therefore, a compound library was screened for NPP1 inhibitors using a colorimetric assay with p-nitrophenyl

  核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（NPP1）属于胞外核苷酸酶家族，可控制细胞外核苷酸，核苷和（di）磷酸盐的水平。为了研究具有药物样特性的NPP1强效和选择性抑制剂的（病理）生理作用。因此，使用比色测定法以对硝基苯基5'-胸苷单磷酸酯（p -Nph-5'-TMP）作为人工底物，筛选化合物库中的NPP1抑制剂。这导致发现2-（3 H-咪唑并[4,5 - b ]吡啶-2-基硫基）-N-（3,4-二甲氧基苯基）乙酰胺（5a）为具有K i的命中化合物。值为217 nM。随后的结构-活性关系研究导致了嘌呤和咪唑并[4,5- b ]吡啶类似物的开发，用p -Nph-5'-进行测定具有高抑制力（K i值分别为5.00 nM和29.6 nM）。以TMP为底物。出乎意料的是，与ATP作为底物相比，测试时这些化合物的效力明显较低，K i值在低微摩尔范围内。对原型抑制剂的抑制机理进行了研究，发现该抑制剂与两种底物都具有竞争性。
• Synthesis and potassium K_V7 channel opening activity of thioether analogues of the analgesic flupirtine
  作者：Christian Bock、Kristin Beirow、Abdrrahman S. Surur、Lukas Schulig、Anja Bodtke、Patrick J. Bednarski、Andreas Link

  DOI：10.1039/c8ob02530d

  日期：——

  identifying equally active and ultimately safer KV7.2/3 channel openers. Four thioether analogues were designed to lack a nitrogen atom that would be a prerequisite for the formation of toxic para-quinone diimines, and form sulfoxide and sulfone metabolites instead. KV7.2/3 channel opening activity and hepatotoxicity data of twelve novel flupirtine analogues, four thioethers and their respective sulfoxide

  氟吡汀是神经元电压门控性钾离子通道的开放剂（K V 7.2 / 3），已被用作非甾体抗炎药和阿片类药物难治性患者的疼痛替代疗法。由于氟吡汀与罕见但致命的药物诱发的肝损伤有关，这可能是由于代谢氧化后形成有毒代谢产物而导致的，因此我们合成了新型衍生物，目的是鉴定同样有效且最终更安全的K V 7.2 / 3通道开放剂。设计了四种硫醚类似物，使其缺乏氮原子，而氮原子是形成有毒对-醌二亚胺的先决条件，而是形成亚砜和砜代谢物。ķ V报道了十二种新型氟吡汀类似物，四种硫醚及其各自的亚砜和砜代谢物的7.2 / 3通道开放活性和肝毒性数据。
• Sulfide Analogues of Flupirtine and Retigabine with Nanomolar K _V 7.2/K _V 7.3 Channel Opening Activity
  作者：Christian Bock、Abdrrahman S. Surur、Kristin Beirow、Markus K. Kindermann、Lukas Schulig、Anja Bodtke、Patrick J. Bednarski、Andreas Link

  DOI：10.1002/cmdc.201900112

  日期：2019.5.6

  Sulfide analogues were identified that are devoid of the risk of quinone formation, but possess potent KV 7.2/3 opening activity. For example, flupirtine analogue 3-(3,5-difluorophenyl)-N-(6-(isobutylthio)-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)propanamide (48) has 100-fold enhanced activity (EC50 =1.4 nm), a vastly improved toxicity/activity ratio, and the same efficacy as retigabine in vitro.

  钾通道开放剂氟吡汀和瑞替加滨已被证明是有价值的镇痛药或抗癫痫药。它们最近分别由于偶发的肝毒性和组织变色而退出治疗，这使得治疗领域没有被填补。两种药物的代谢氧化都会导致亲电子醌的形成。在长期摄入瑞替加滨后发生氟吡汀和蓝色组织变色的情况下，这些难以捉摸的，高反应性的代谢物可能引起肝损伤。我们研究了可以改变哪些结构特征，以避免芳香环的有害氧化，并使氧化向更良性代谢物的形成转移。进行了结构活性关系研究，以评估45种衍生物的KV 7.2 / 3通道开放活性。鉴定出硫化物类似物没有形成醌的风险，但具有有效的KV 7.2 / 3打开活性。例如，氟吡汀类似物3-（3,5-二氟苯基）-N-（6-（异丁硫基）-2-（吡咯烷-1-基）吡啶-3-基）丙酰胺（48）具有100倍的增强活性（ EC50 = 1.4 nm），大大提高了毒性/活性比，并具有与体外瑞替加滨相同的功效。
• Flupirtine Analogues: Explorative Synthesis and Influence of Chemical Structure on K_V7.2/K_V7.3 Channel Opening Activity
  作者：Abdrrahman S. Surur、Kristin Beirow、Christian Bock、Lukas Schulig、Markus K. Kindermann、Anja Bodtke、Werner Siegmund、Patrick J. Bednarski、Andreas Link

  DOI：10.1002/open.201800244

  日期：2019.1

  seizures. With the goal of studying influences of chemical structure on activity and toxicity of flupirtine, we explored modifications of the benzylamino bridge and the substitution pattern in both rings of flupirtine. Among twelve derivatives, four novel thioether derivatives showed the desired activity in cellular assays and may serve as leads for safer KV channel openers.

  神经元电压门控钾通道K V 7.2 / K V7.3对氟吡汀等小分子药物敏感，即使在没有配体的情况下也会发生生理反应。临床上，长期使用氟吡汀作为止痛药与罕见的药物性肝损伤病例有关。因此，出于安全考虑，这种非阿片类药物和非类固醇镇痛药无法在医疗需求未得到满足的治疗区域（例如膀胱过度活动症或新生儿惊厥）中广泛使用。为了研究化学结构对氟吡汀活性和毒性的影响，我们探讨了氟吡汀两个环中苄基氨基桥的修饰和取代方式。在十二种衍生物中，四种新的硫醚衍生物在细胞测定中显示出所需的活性，并且可以用作更安全的K V通道开放剂的先导。