2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈 | 99586-66-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈
• 中文别名: 2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈
• 英文名称: 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine-5-carbonitrile
• CAS: 99586-66-0
• 化学式: C₆H₅ClN₄
• 分子量: 168.585
• InChiKey: BUGYLQNXUJUMKZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

应用

2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈又叫4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺，可由4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺为原料通过两步反应制备得到。2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈可用于制备(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈，该化合物是一种PI3K抑制剂。

制备

于一100mL圆底烧瓶中，4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(3g，21.0mmol)溶于40mL冰乙酸中，置于冰浴中冷却至低于10℃。往上溶液加入NIS(2.4g，10.6mmol)，反应1小时后再加入NIS(2.4g，10.6mmol)，反应1小时后自然升至室温反应8小时。反应完成后，将反应液倒到冰水中，以EtOAc萃取，有机相依次以5％Na2SO3溶液、10％NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩除去溶剂，得到4.9g固体，即得2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈，产率87％.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.42h， 生成 (S)-2-amino-4-((1-(6-(4-aminocyclohexyl)-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)ethyl)amino)-6-methylpyrimidine-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  AZAINDOLE DERIVATIVES

  摘要：

  揭示了公式1的化合物及其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10在说明书中有定义。本公开还涉及制备公式1化合物的材料和方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于治疗免疫性疾病、心血管疾病、癌症和与PI3Kδ相关的其他疾病、疾患或病况的用途。

  公开号：

  US20150191465A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈
  参考文献：
  名称：

  HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF

  摘要：

  本文描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和病况的治疗方法，包括PI3激酶活性的化合物、药物组合物和治疗方法。

  公开号：

  US20130053362A1

文献信息

• [EN] AZAINDOLE DERIVATIVES WHICH ACT AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AZAINDOLE AGISSANT COMME INHIBITEUR DE PI3K
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2014011568A1

  公开（公告）日：2014-01-16

  Disclosed are compounds of Formula 1, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, and R10 are defined in the specification. This disclosure also relates to materials and methods for preparing compounds of Formula 1, to pharmaceutical compositions which contain them, and to their use for treating immunological disorders, cardiovascular disease, cancer, and other diseases, disorders or conditions associated with PI3Kδ.

  揭示了Formula 1的化合物及其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10在规范中有定义。本公开还涉及制备Formula 1化合物的材料和方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于治疗免疫性疾病、心血管疾病、癌症和与PI3Kδ相关的其他疾病、疾患或症状的用途。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Heald Robert

  公开号：US20120202785A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  Formula I compounds, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for inhibiting the delta isoform of PI3K, and for treating disorders mediated by lipid kinases such as inflammation, immunological disorders, and cancer. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  化学式I类化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物及其药学上可接受的盐，对抑制PI3K的δ异构体以及治疗由脂质激酶介导的疾病，如炎症、免疫性疾病和癌症，具有用途。公开了利用化合物I类进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这类疾病，或相关的病理状况的方法。
• [EN] INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE AND HISTONE DEACETYLASE FOR TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE ET DE L'HISTONE DÉSACÉTYLASE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2018237007A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  The present invention is directed to a dual inhibitor of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and histone deacetylase (HDAC), including a core containing a quinazoline moiety or a quinazolin-4(3H)-one moiety, a kinase hinge binding moiety, and a histone deacetylase pharmacophore, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or solvate thereof. The present invention is also directed to a histone deacetylase inhibitor, including a core containing a quinazolin-4(3H)-one moiety and a histone deacetylase pharmacophore.

  本发明涉及一种磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的双重抑制剂，包括一个含有喹唑啉基团或喹唑啉-4(3H)-酮基团的核心，一个激酶铰链结合基团，和一个组蛋白去乙酰化酶药效团，以及其药用盐、前药或溶剂化物。本发明还涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，包括一个含有喹唑啉-4(3H)-酮基团和一个组蛋白去乙酰化酶药效团的核心。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Quinazolin-4-one-Based Hydroxamic Acids as Dual PI3K/HDAC Inhibitors
  作者：Ashish Thakur、Gregory J. Tawa、Mark J. Henderson、Carina Danchik、Suiyang Liu、Pranav Shah、Amy Q. Wang、Garrett Dunn、Md Kabir、Elias C. Padilha、Xin Xu、Anton Simeonov、Surender Kharbanda、Richard Stone、Gurmit Grewal

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00193

  日期：2020.4.23

  quinazolin-4-one based hydroxamic acids was rationally designed and synthesized as novel dual PI3K/HDAC inhibitors by incorporating an HDAC pharmacophore into a PI3K inhibitor (Idelalisib) via an optimized linker. Several of these dual inhibitors were highly potent (IC50 < 10 nM) and selective against PI3Kγ, δ and HDAC6 enzymes and exhibited good antiproliferative activity against multiple cancer cell lines

  通过经由优化的接头将HDAC药效团掺入PI3K抑制剂（Idelalisib）中，合理设计和合成了一系列基于喹唑啉-4-酮的异羟肟酸，作为新型的双重PI3K / HDAC抑制剂。这些双重抑制剂中的几种非常有效（IC50 <10 nM），对PI3Kγ，δ和HDAC6酶具有选择性，并且对多种癌细胞具有良好的抗增殖活性。铅化合物48c在AML患者的几种突变型和FLT3抗性AML细胞系和原代细胞中诱导坏死，而对正常PBMC，NIH3T3和HEK293细胞无细胞毒性。使用细胞热位移分析（CETSA）在MV411细胞中证明了48c的PI3Kδ和HDAC6的靶标结合。
• [EN] REACTION MEDIUM CONTAINING WATER-SURFACTANT MIXTURE<br/>[FR] MILIEU RÉACTIONNEL CONTENANT UN MÉLANGE EAU-SURFACTANT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017168303A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present invention is directed to reaction mixtures comprising a water-surfactant mixture and a co-solvent. This technology reduced the amount of organic solvents needed for performing chemical reactions. Furthermore, compared to reaction mixtures lacking the co-solvent, solvation of the reactants and products of the chemical reaction is greatly enhanced, leading to a significantly improved yield, purity, reproducibility and robustness.

  本发明涉及包含水-表面活性剂混合物和共溶剂的反应混合物。这项技术减少了进行化学反应所需的有机溶剂量。此外，与缺乏共溶剂的反应混合物相比，化学反应的反应物和产物的溶解度大大提高，导致产率、纯度、可重复性和鲁棒性显着提高。