3-[3-(2-溴-4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]-丙酸 | 1051372-00-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 3-[3-(2-溴-4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]-丙酸
• 英文名称: 3-[3-(2-bromo-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-propanoic acid
• 英文别名: 3-[3-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propanoic acid；3-[3-(2-bromo-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propanoic acid
• CAS: 1051372-00-9
• 化学式: C₁₁H₈BrFN₂O₃
• 分子量: 315.099
• InChiKey: VAXYWTKIDYTJKU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.181
• 拓扑面积：
  76.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[3-(2-溴-4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]-丙酸 在 (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate 、 diethylaminodifluorosulfinium tetrafluoroborate 、 triethylamine tris(hydrogen fluoride) 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 3-[3-(2-bromo-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-[9-(2-fluoroethyl)-9H-carbazol-3-yl]propanamide
  参考文献：
  名称：

  Development of fluorinated CB2 receptor agonists for PET studies

  摘要：

  A convergent strategy was followed to modify systematically carbazole based CB2 receptor ligands. The length of the N-(fluoroalkyl) group (n in 7), the length of the alkanamide (m in 7) and the substitution pattern of the phenyl moiety (X and Y in 7) were varied systematically. The highest CB2 affinity was found for the 2-fluoroethyl substituted carbazole derivative 20a (K-i = 5.8 nM) containing the propionamide and the 2-bromo-4-fluorophenyl moiety. According to docking studies 20a fits nicely into the binding pocket of the CB2 receptor, but elongation of the fluoroethyl side chain leads to a different binding mode of the ligands. The high CB2 affinity together with the high selectivity over the CB2 subtype qualifies the fluoroethyl derivative 20a to be developed as a PET tracer. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.09.040
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-4-氟苯甲腈 在 盐酸羟胺 、 碳酸氢钠 作用下， 以 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 3-[3-(2-溴-4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]-丙酸
  参考文献：
  名称：

  用环状硫酸盐羟烷基化：合成具有增加极性的咔唑衍生的 CB2配体

  摘要：

  为了增加有效的 CB2 配体 1a 的极性，制备了同源的羟烷基咔唑 2a-c 并对其进行了药理学评估。合成中的一个重要步骤是咔唑与环状硫酸盐的羟烷基化，在一步反应中提供 2-羟乙基和 3-羟丙基衍生物 5a 和 5b。最终的丙酰胺 2a-c 是使用最近报道的偶联试剂 COMU® 制备的。2c 的 X 射线晶体结构显示出 3-苯基-1,2,4-恶二唑联芳基系统的几乎共面排列。2a 极性增加与 CB2 亲和力降低近 100 倍有关。3-羟丙基衍生物 2b 代表了亲脂性和 CB2 亲和力之间的最佳折衷（Ki = 33 nM）。

  DOI：

  10.1002/ardp.201300255

文献信息

• Discovery and Optimization of a Novel Series of <i>N</i>-Arylamide Oxadiazoles as Potent, Highly Selective and Orally Bioavailable Cannabinoid Receptor 2 (CB₂) Agonists
  作者：Yuan Cheng、Brian K. Albrecht、James Brown、John L. Buchanan、William H. Buckner、Erin F. DiMauro、Renee Emkey、Robert T. Fremeau、Jean-Christophe Harmange、Beth J. Hoffman、Liyue Huang、Ming Huang、Josie Han Lee、Fen-Fen Lin、Matthew W. Martin、Hung Q. Nguyen、Vinod F. Patel、Susan A. Tomlinson、Ryan D. White、Xiaoyang Xia、Stephen A. Hitchcock

  DOI：10.1021/jm800463f

  日期：2008.8.1

  describe the discovery of a novel class of oxadiazole derivatives from which potent and selective CB2 agonist leads were developed. Initial hit 7 was identified from a cannabinoid target-biased library generated by virtual screening of sample collections using a pharmacophore model in combination with a series of physicochemical filters. 7 was demonstrated to be a selective CB2 agonist (CB2 EC50 = 93

  CB2受体是止痛药和抗炎药的有吸引力的治疗靶标。在本文中，我们描述了发现一类新的恶二唑衍生物的发现，由此开发了有效的和选择性的CB2激动剂。通过使用药效团模型结合一系列物理化学过滤器对样品集合进行虚拟筛选，从大麻靶偏倚的文库中识别出最初的第7个匹配项。7被证明是选择性CB2激动剂（CB2 EC50 = 93 nM，Emax = 98％，CB1 EC50> 10 microM）。但是，该化合物在大鼠中表现出较差的溶解性和相对较高的清除率，导致口服生物利用度低。在本文中，我们报告了有关提高功效，理化性质和溶解度的7条途径的详细SAR研究。
• Optimization of pharmacokinetic properties by modification of a carbazole-based cannabinoid receptor subtype 2 (CB2) ligand
  作者：Dominik Heimann、Frederik Börgel、Henk de Vries、Kim Bachmann、Victoria E. Rose、Bastian Frehland、Dirk Schepmann、Laura H. Heitman、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.10.049

  日期：2018.1

  13b) were synthesized and pharmacologically evaluated. The key step in the synthesis of substituted carbazoles 23a, 24a and 26a was a Fischer indole synthesis. Nucleophilic substitution of tosylated lactate 5 by carbazole anion provided the fluoroisopropyl derivatives 13a and 13b. Partial hydrogenation of the aromatic carbazole system (26a) was not tolerated by the CB2 receptor. A methylsulfonyl moiety

  近来，已经报道了用于中枢神经系统中CB 2受体成像的氟化PET示踪剂[ 18 F] 1a的开发。[ 18 F] 1a与CB 1亚型相比，具有较高的CB 2亲和力和选择性，但在小鼠中具有快速的生物转化。除酰胺水解外，氧化N-脱烷基化和咔唑氧化被认为是主要的代谢途径。基于这些结果，发现具有新的6-取代基（23a，24a），改性的氢化态（26a）和扩大的氟烷基取代基（13a）的新型咔唑衍生物，13b）被合成并进行药理学评价。合成取代咔唑23a，24a和26a的关键步骤是费希尔吲哚合成。咔唑阴离子对甲苯磺酸酯5的亲核取代提供了氟异丙基衍生物13a和13b。CB 2受体不容许芳族咔唑系统（26a）的部分氢化。6位（24a）处的甲磺酰基部分导致CB 2亲和力大大降低，而6甲氧基部分（23a））的耐受性良好。1a的氟乙基侧链中的另一个甲基部分导致氟异丙基衍生物13具有不变的高CB 2亲和力和CB 2：CB
• Hydroxyalkylation with Cyclic Sulfates: Synthesis of Carbazole Derived CB₂Ligands with Increased Polarity
  作者：Corinna Lueg、Fabian Galla、Bastian Frehland、Dirk Schepmann、Constantin G. Daniliuc、Winnie Deuther-Conrad、Peter Brust、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1002/ardp.201300255

  日期：2014.1

  In order to increase the polarity of the potent CB2 ligand 1a, the homologous hydroxyalkyl carbazoles 2a–c were prepared and pharmacologically evaluated. An important step in the synthesis is the hydroxyalkylation of carbazole with cyclic sulfates providing the 2‐hydroxyethyl and 3‐hydroxypropyl derivatives 5a and 5b in a one‐step reaction. The final propionamides 2a–c were prepared using the recently

  为了增加有效的 CB2 配体 1a 的极性，制备了同源的羟烷基咔唑 2a-c 并对其进行了药理学评估。合成中的一个重要步骤是咔唑与环状硫酸盐的羟烷基化，在一步反应中提供 2-羟乙基和 3-羟丙基衍生物 5a 和 5b。最终的丙酰胺 2a-c 是使用最近报道的偶联试剂 COMU® 制备的。2c 的 X 射线晶体结构显示出 3-苯基-1,2,4-恶二唑联芳基系统的几乎共面排列。2a 极性增加与 CB2 亲和力降低近 100 倍有关。3-羟丙基衍生物 2b 代表了亲脂性和 CB2 亲和力之间的最佳折衷（Ki = 33 nM）。
• Development of fluorinated CB2 receptor agonists for PET studies
  作者：Corinna Lueg、Dirk Schepmann、Robert Günther、Peter Brust、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.09.040

  日期：2013.12

  A convergent strategy was followed to modify systematically carbazole based CB2 receptor ligands. The length of the N-(fluoroalkyl) group (n in 7), the length of the alkanamide (m in 7) and the substitution pattern of the phenyl moiety (X and Y in 7) were varied systematically. The highest CB2 affinity was found for the 2-fluoroethyl substituted carbazole derivative 20a (K-i = 5.8 nM) containing the propionamide and the 2-bromo-4-fluorophenyl moiety. According to docking studies 20a fits nicely into the binding pocket of the CB2 receptor, but elongation of the fluoroethyl side chain leads to a different binding mode of the ligands. The high CB2 affinity together with the high selectivity over the CB2 subtype qualifies the fluoroethyl derivative 20a to be developed as a PET tracer. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.