N-[10-(2-fluorophenyl)-4-methyl-13-oxo-1,4,11-triazatricyclo[7.4.1.05,14]tetradeca-5,7,9(14),10-tetraen-12-yl]-1H-indole-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-[10-(2-fluorophenyl)-4-methyl-13-oxo-1,4,11-triazatricyclo[7.4.1.05,14]tetradeca-5,7,9(14),10-tetraen-12-yl]-1H-indole-2-carboxamide
• 化学式: C₂₇H₂₂FN₅O₂
• 分子量: 467.502
• InChiKey: LKSRUPHJXMXPOU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  80.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉二盐酸盐 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium hydroxide 、 三氯化铝 、 盐酸羟胺 、 氨 、 三氯化硼 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 N-[10-(2-fluorophenyl)-4-methyl-13-oxo-1,4,11-triazatricyclo[7.4.1.05,14]tetradeca-5,7,9(14),10-tetraen-12-yl]-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Studies on a Novel, Potent and Orally Effective Cholecystokinin A Antagonist, FK-480. Synthesis and Structure-Activity Relationships of FK-480 and Related Compounds.

  摘要：

  我们制备了多种新型三环1,4-苯并二氮杂䓬衍生物作为胆囊收缩素（CCK）A受体拮抗剂，并初步评估了它们对<125>I-CCK-8与大鼠胰腺膜体外结合的抑制作用以及对CCK-8诱导的小鼠活性炭餐胃排空的抑制作用。基于构效关系（SAR）研究以及这些化合物的起始原料的稳定性和可获得性，我们选择了(S)-N-[1-(2-氟苯基)-3,4,6,7-四氢-4-氧代-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮杂䓬-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺（9f, FK-480）作为候选化合物进行进一步评估。通过与(S)-α-甲基苄基异氰酸酯的脲基衍生物的X射线晶体学研究，确定了FK-480前体(3S)-氨基-1,4-苯并二氮杂䓬衍生物（(S)-8a, R1=F）的绝对构型。FK-480目前正在进行治疗慢性胰腺炎的临床研究。

  DOI：

  10.1248/cpb.42.2071

文献信息

• TRICYCLIC BENZODIAZEPINE DERIVATES THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP0544909A1

  公开（公告）日：1993-06-09
• US5322842A
  申请人：——

  公开号：US5322842A

  公开（公告）日：1994-06-21
• [EN] TRICYCLIC BENZODIAZEPINE DERIVATES THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：WO1992003438A1

  公开（公告）日：1992-03-05

  (EN) Tricyclic compounds of the formula (I) wherein R1 is hydrogen or an organic group, R2 is aryl which may have suitable substituent(s), R3 is hydrogen or an acyl group and A is lower alkylene, and pharmaceutically acceptable salts thereof which are useful as a medicament.(FR) Composés tricycliques de formule (I), dans laquelle R1 représente hydrogène ou un groupe organique, R2 représente aryle qui peut avoir le ou les substituant(s) qui conviennent, R3 représente hygrogène ou un groupe acyle et A représente un alcylène inférieur. L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, sels qui sont utiles comme médicaments.
• Studies on a Novel, Potent and Orally Effective Cholecystokinin A Antagonist, FK-480. Synthesis and Structure-Activity Relationships of FK-480 and Related Compounds.
  作者：Yoshinari SATOH、Teruaki MATSUO、Hajime SOGABE、Harunobu ITOH、Toshiji TADA、Takayoshi KINOSHITA、Keizou YOSHIDA、Takao TAKAYA

  DOI：10.1248/cpb.42.2071

  日期：——

  We prepared various novel tricyclic 1, 4-benzodiazepine derivatives as cholecystokinin (CCK) A antagonists, which were evaluated preliminarily for inhibition of <125>I-CCK-8 binding to rat pancreatic membranes in vitro and inhibiting effect on CCK-8-induced inhibition of charcoal meal gastric emptying in mice. On the basis of structure-activity relationship (SAR) studies, as well as the stability and availability of the starting materials of those compounds, (S)-N-[1-(2-fluorophenyl)-3, 4, 6, 7-tetrahydro-4-oxo-pyrrolo[3, 2, 1-jk][1, 4]benzodiazepin-3-yl]-1H-indole-2-carboxamide (9f, FK-480) was selected as a candidate compound for further evaluation. The absolute configuration of the precursor of FK-480, (3S)-amino-1, 4-benzodiazepine derivative ((S)-8a, R1=F) was determined by an X-ray crystallographic study of its ureido derivative with (S)-α-methylbenzyl isocyanate.FK-480 is now undergoing clinical studies for the treatment of chronic pancreatitis.

  我们制备了多种新型三环1,4-苯并二氮杂䓬衍生物作为胆囊收缩素（CCK）A受体拮抗剂，并初步评估了它们对<125>I-CCK-8与大鼠胰腺膜体外结合的抑制作用以及对CCK-8诱导的小鼠活性炭餐胃排空的抑制作用。基于构效关系（SAR）研究以及这些化合物的起始原料的稳定性和可获得性，我们选择了(S)-N-[1-(2-氟苯基)-3,4,6,7-四氢-4-氧代-吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮杂䓬-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺（9f, FK-480）作为候选化合物进行进一步评估。通过与(S)-α-甲基苄基异氰酸酯的脲基衍生物的X射线晶体学研究，确定了FK-480前体(3S)-氨基-1,4-苯并二氮杂䓬衍生物（(S)-8a, R1=F）的绝对构型。FK-480目前正在进行治疗慢性胰腺炎的临床研究。