ethyl (S)-(hydroxymethyl)(phenoxy)phosphoryl-L-alaninate | 1412911-89-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ethyl (S)-(hydroxymethyl)(phenoxy)phosphoryl-L-alaninate
• 英文别名: ethyl (2S)-2-[[hydroxymethyl(phenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 1412911-89-7
• 化学式: C₁₂H₁₈NO₅P
• 分子量: 287.252
• InChiKey: BGLLJAYLPIYQFT-OVWNDWIMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  84.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (S)-(hydroxymethyl)(phenoxy)phosphoryl-L-alaninate 在 三氟甲磺酸 、 5% platinum on aluminium oxide 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 22.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 42.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Rovafovir Etalafenamide的合成（第三部分）：合成膦酰胺盐片段的合成过程的演变

  摘要：

  膦酰氨基甲酸酯1是rovafovir etalafenamide组装过程中的关键片段，该药物是Gilead Sciences研发的用于治疗HIV感染的新型核苷酸逆转录酶抑制剂。依靠模拟移动床（SMB）色谱法分离磷非对映异构体的早期生产路线可大规模生产1批。但是，考虑到与SMB相关的高生产成本，长交货期和高工艺质量强度（PMI），开发替代合成条件变得合乎需要。本文描述了几种改善这些因素的策略，包括差向异构化和不需要的（R）-磷非对映异构体，设计立体选择性方法以在磷处建立所需的（S）-构型，并鉴定条件或衍生物以允许选择性结晶。最终，开发了第二代至1的途径并进行了规模论证。新路线通过选择性结晶实现了磷非对映异构体的分离，不需要SMB，并提供了更低的PMI，成本和交货时间。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00428
• 作为产物：
  描述：

  ethyl (2S)-2-[[phenoxy(phenylmethoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate 在 palladium 10% on activated carbon 氢气 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 22.0~25.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 以83%的产率得到ethyl (S)-(hydroxymethyl)(phenoxy)phosphoryl-L-alaninate
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING ANTI-HIV AGENTS

  摘要：

  这项发明提供了可以用于制备具有有用的抗HIV特性的化合物的合成过程和合成中间体。

  公开号：

  US20120296076A1

文献信息

• Synthesis of Rovafovir Etalafenamide (Part I): Active Pharmaceutical Ingredient Process Development, Scale-Up, and Impurity Control Strategy
  作者：Eric A. Standley、Dustin A. Bringley、Selcuk Calimsiz、Jeffrey D. Ng、Keshab Sarma、Jinyu Shen、David A. Siler、Andrea Ambrosi、Wen-Tau T. Chang、Anna Chiu、Jason A. Davy、Ian J. Doxsee、Mihaela M. Esanu、Jeffrey A. O. Garber、Youri Kim、Bernard Kwong、Olga Lapina、Edmund Leung、Lennie Lin、Andrew Martins、Jenny Phoenix、Jaspal Phull、Benjamin J. Roberts、Bing Shi、Olivier St-Jean、Xiang Wang、Li Wang、Nande Wright、Guojun Yu

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00059

  日期：2021.5.21

  elaborated phosphonamidate alcohol. The assembly starts with a decarboxylative elimination of a β-hydroxyacid to yield the corresponding cyclic enol ether, which is subsequently coupled to a functionalized phosphonamidate alcohol in an iodoetherification reaction. Oxidative syn elimination then installs the required fluoroalkene, after which a final deprotection reaction yields the active pharmaceutical

  该手稿描述了正在研究治疗HIV-1感染的膦酰胺前药核苷酸逆转录酶抑制剂rovafovir etalafenamide（GS-9131）的化学过程发展和多千克合成。Rovafovir etalafenamide从核苷核和精心设计的磷酸氨基酰胺醇开始，按照四步顺序进行组装。该组装以β-羟基酸的脱羧消除开始以产生相应的环状烯醇醚，其随后在碘醚化反应中与官能化的膦酰胺醇偶联。氧化合成然后，通过消除反应，安装所需的氟代烯烃，然后进行最终的脱保护反应，得到活性药物成分（API）。了解起源，命运和净化德的API，线粒体毒素的氟模拟，证明是在制造路线和杂质控制策略的发展的核心动力。最初的控制策略围绕着使用硅胶色谱法或模拟移动床色谱法净化溶剂进行。-氟杂质达到可接受的水平，但最终设计出了无色谱方法来减轻这种杂质的形成，从而扩大了制造灵活性。被用于提高iodoetherification片段偶联反应和降低的水
• US8987437B2
  申请人：——

  公开号：US8987437B2

  公开（公告）日：2015-03-24
• US9296779B2
  申请人：——

  公开号：US9296779B2

  公开（公告）日：2016-03-29
• US9783567B2
  申请人：——

  公开号：US9783567B2

  公开（公告）日：2017-10-10
• Synthesis of Rovafovir Etalafenamide (Part III): Evolution of the Synthetic Process to the Phosphonamidate Fragment
  作者：Andrea Ambrosi、Dustin A. Bringley、Selcuk Calimsiz、Jeffrey A. O. Garber、Huy Huynh、Sankar Mohan、Keshab Sarma、Jinyu Shen、Jonah Curl、Bernard Kwong、Olga Lapina、Edmund Leung、Lennie Lin、Andrew Martins、Teague McGinitie、Jaspal Phull、Ben Roberts、Mary Rosario、Bing Shi、Eric A. Standley、Li Wang、Xueqing Wang、Guojun Yu

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00428

  日期：2021.5.21

  Phosphonamidate 1 is a key fragment in the assembly of rovafovir etalafenamide, a novel nucleotide reverse transcriptase inhibitor under development at Gilead Sciences for the treatment of HIV infection. An early manufacturing route, relying on simulated moving bed (SMB) chromatography for the separation of phosphorus diastereomers, was executed on scale to produce multiple batches of 1. However, developing

  膦酰氨基甲酸酯1是rovafovir etalafenamide组装过程中的关键片段，该药物是Gilead Sciences研发的用于治疗HIV感染的新型核苷酸逆转录酶抑制剂。依靠模拟移动床（SMB）色谱法分离磷非对映异构体的早期生产路线可大规模生产1批。但是，考虑到与SMB相关的高生产成本，长交货期和高工艺质量强度（PMI），开发替代合成条件变得合乎需要。本文描述了几种改善这些因素的策略，包括差向异构化和不需要的（R）-磷非对映异构体，设计立体选择性方法以在磷处建立所需的（S）-构型，并鉴定条件或衍生物以允许选择性结晶。最终，开发了第二代至1的途径并进行了规模论证。新路线通过选择性结晶实现了磷非对映异构体的分离，不需要SMB，并提供了更低的PMI，成本和交货时间。