(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-propoxypurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-ol | 1261254-30-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 英文名称: (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-propoxypurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-ol
• CAS: 1261254-30-1
• 化学式: C₁₄H₂₀FN₅O₄
• 分子量: 341.342
• InChiKey: KUYLPCDAYMYNPU-AMJCQUEASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N,N',N'-tetraisopropyl-1-propyloxyphosphanediamine 、 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-propoxypurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-ol 在 4,5-二氰基咪唑 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  2'-Deoxy-2'-α-fluoro-2'-β-C-甲基 3',5'-环状磷酸核苷酸前药类似物作为 HCV NS5B 聚合酶抑制剂：发现 PSI-352938

  摘要：

  合成了一系列新型 2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β- C-甲基 3',5'-环状磷酸核苷酸前药类似物，并对其体外抗 HCV 活性和安全性进行了评估。由于更高的细胞三磷酸盐水平，这些前药在基于细胞的复制子测定中显示出比母体核苷高 10-100 倍的效力。我们的构效关系 (SAR) 研究提供了在大鼠口服给药时在大鼠肝脏中产生高水平活性三磷酸盐的化合物。这些研究最终导致了临床开发候选者24a (PSI-352938) 的选择。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2010.10.035
• 作为产物：
  描述：

  丙醇 、 6-氯-9-[(2R)-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-beta-D-赤式五呋喃糖基]-9H-嘌呤-2-胺 在 sodium hydride 作用下， 生成 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-propoxypurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-ol
  参考文献：
  名称：

  2'-Deoxy-2'-α-fluoro-2'-β-C-甲基 3',5'-环状磷酸核苷酸前药类似物作为 HCV NS5B 聚合酶抑制剂：发现 PSI-352938

  摘要：

  合成了一系列新型 2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β- C-甲基 3',5'-环状磷酸核苷酸前药类似物，并对其体外抗 HCV 活性和安全性进行了评估。由于更高的细胞三磷酸盐水平，这些前药在基于细胞的复制子测定中显示出比母体核苷高 10-100 倍的效力。我们的构效关系 (SAR) 研究提供了在大鼠口服给药时在大鼠肝脏中产生高水平活性三磷酸盐的化合物。这些研究最终导致了临床开发候选者24a (PSI-352938) 的选择。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2010.10.035

文献信息

• Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
  申请人：Gilead Pharmasset LLC

  公开号：EP2752422A1

  公开（公告）日：2014-07-09

  Disclosed herein is a process for preparing an enantiomerically- or a diastereomerically enriched phosphorus-containing active, salt, or pharmaceutically acceptable salt thereof, of formula I-1 , which comprises the steps of: (a) reacting a protected or unprotected Active with a base to form a salt of said active and then reacting said salt with an enantiomerically- or a diastereomerically enriched compound of formula II-1 wherein the Active is a nucleoside, a nucleoside-analog, or a non-nucleoside.

  本文公开了一种制备式 I-1 的对映体或非对映异构体富集的含磷活性物质、盐或其药学上可接受的盐的方法 ，其步骤包括(a) 使受保护或未受保护的活性物质与碱反应，形成所述活性物质的盐，然后使所述盐与富含对映体或非对映异构体的式 II-1 化合物反应； (b) 使受保护或未受保护的活性物质与碱反应，形成所述活性物质的盐，然后使所述盐与富含对映体或非对映异构体的式 II-1 化合物反应。 其中活性物质为核苷、核苷类似物或非核苷。
• Discovery of PSI-353661, a Novel Purine Nucleotide Prodrug for the Treatment of HCV Infection
  作者：Wonsuk Chang、Donghui Bao、Byoung-Kwon Chun、Devan Naduthambi、Dhanapalan Nagarathnam、Suguna Rachakonda、P. Ganapati Reddy、Bruce S. Ross、Hai-Ren Zhang、Shalini Bansal、Christine L. Espiritu、Meg Keilman、Angela M. Lam、Congrong Niu、Holly Micolochick Steuer、Phillip A. Furman、Michael J. Otto、Michael J. Sofia

  DOI：10.1021/ml100209f

  日期：2011.2.10

  Hepatitis C virus afflicts approximately 180 million people worldwide, and the development of direct acting antivirals may offer substantial benefit compared to the current standard of care. Accordingly, prodrugs of 2'-deoxy-2'-fluoro-2'-C-methylguanosine monophosphate analogues were prepared and evaluated for their anti-HCV efficacy and tolerability. These prodrugs demonstrated >1000 fold greater potency than the parent nucleoside in a cell based replicon assay as a result of higher intracellular triphosphate levels. Further optimization led to the discovery of the clinical candidate PSI-353661, which has demonstrated strong in vitro, inhibition against HCV without cytotoxicity and equipotent activity against both the wild type and the known S282T nucleoside/tide resistant replicon. PSI-353661 is currently in preclinical development for the treatment of HCV.
• 2′-Deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-methyl 3′,5′-cyclic phosphate nucleotide prodrug analogs as inhibitors of HCV NS5B polymerase: Discovery of PSI-352938
  作者：P. Ganapati Reddy、Donghui Bao、Wonsuk Chang、Byoung-Kwon Chun、Jinfa Du、Dhanapalan Nagarathnam、Suguna Rachakonda、Bruce S. Ross、Hai-Ren Zhang、Shalini Bansal、Christine L. Espiritu、Meg Keilman、Angela M. Lam、Congrong Niu、Holly Micolochick Steuer、Phillip A. Furman、Michael J. Otto、Michael J. Sofia

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.10.035

  日期：2010.12

  A series of novel 2′-deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-methyl 3′,5′-cyclic phosphate nucleotide prodrug analogs were synthesized and evaluated for their in vitro anti-HCV activity and safety. These prodrugs demonstrated a 10–100-fold greater potency than the parent nucleoside in a cell-based replicon assay due to higher cellular triphosphate levels. Our structure–activity relationship (SAR) studies provided

  合成了一系列新型 2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β- C-甲基 3',5'-环状磷酸核苷酸前药类似物，并对其体外抗 HCV 活性和安全性进行了评估。由于更高的细胞三磷酸盐水平，这些前药在基于细胞的复制子测定中显示出比母体核苷高 10-100 倍的效力。我们的构效关系 (SAR) 研究提供了在大鼠口服给药时在大鼠肝脏中产生高水平活性三磷酸盐的化合物。这些研究最终导致了临床开发候选者24a (PSI-352938) 的选择。