(S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide | 1643156-23-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide
• 英文别名: (2S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide；(7S)-4-bromo-3-fluoro-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazole-1-carboxamide
• CAS: 1643156-23-3
• 化学式: C₁₆H₁₈BrFN₂O₂
• 分子量: 369.234
• InChiKey: INKXBBUMHPYPAU-ZETCQYMHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  79.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide 在 二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II) 、 四甲基醋酸铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 (S)-6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  钯和镍基体系用于芳基（假）卤化物与B2（OH）4的催化硼化反应。

  摘要：

  尽管在金属催化的芳基（假）卤化物的硼化反应方面取得了最新进展，但仍需要开发出可靠的方法来获得可用于进一步官能化的早期和晚期有机硼中间体。尤其是，在广泛的亲电子伙伴中，在温和的反应条件下运行的通用催化系统的开发仍然难以实现。本文中，我们报道了使用四羟基二硼（B 2（OH）4）进行芳基（假）卤化物直接硼化的三种催化体系（两种基于Pd的体系和一种基于Ni的体系）的开发和应用）。对于基于Pd的催化剂体系，我们已经确定了一般的反应条件，该条件允许通过简单的沉淀来螯合卤离子，从而导致催化剂负载量低至0.01 mol％（100 ppm），反应温度低至室温。我们还描述了一种互补的基于Ni的催化剂体系，该体系采用简单的未连接的Ni（II）盐作为对基于Pd的芳基（假）卤化物进行硼化的体系的廉价替代品。在先进的中间体和原料药上，还证明了将所有三个系统外推至一锅串联硼化/ Suzuki-Miyaura交叉偶联。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.0c00929
• 作为产物：
  描述：

  4-bromo-5-fluoro-2-hydrazinylbenzoic acid hydrochloride 在 ammonium hydroxide 、 N,N'-羰基二咪唑 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 醋酸异丙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 111.5h， 生成 (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Atropisomerism的冒险：具有两个手性轴的复杂活性药物成分的总合成。

  摘要：

  报道了制备具有多个手性轴的化合物的策略，该策略已导致具有完全立体控制的化合物1A的简明全合成。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.8b01218

文献信息

• SUBSTITUTED TETRAHYDROCARBAZOLE AND CARBAZOLE CARBOXAMIDE COMPOUNDS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US20140378475A1

  公开（公告）日：2014-12-25

  Disclosed are compounds of Formula (I) wherein: the two dotted lines represent either two single or two double bonds; Q is: R 1 is F, Cl, —CN, or —CH 3 ; R 2 is Cl or —CH 3 ; R 3 is —C(CH 3 ) 2 OH or —CH 2 CH 2 OH; R a is H or —CH 3 ; each R b is independently F, Cl, —CH 3 , and/or —OCH 3 ; and n is zero, 1, or 2. Also disclosed are methods of using such compounds as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk), and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as autoimmune diseases and vascular disease.

  公开的是Formula (I)的化合物，其中：两条虚线代表两个单键或两个双键；Q是：R1是F、Cl、—CN或—CH3；R2是Cl或— ；R3是—C( )2OH或—CH2CH2OH；Ra是H或— ；每个Rb独立地是F、Cl、— 和/或—O ；n为零、1或2。还公开了将这些化合物用作Bruton酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓多种治疗领域的疾病或疾病的进展方面非常有用，如自身免疫疾病和血管疾病。
• [EN] CARBAZOLE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE CARBAZOLE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016065236A1

  公开（公告）日：2016-04-28

  Disclosed are compounds of Formula (I): (I) or a salt thereof, wherein Q, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6c, R7a, R7b, R7c, and R7d are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk), and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as autoimmune diseases and vascular disease.

  揭示了Formula (I)的化合物：(I)或其盐，其中Q、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6c、R7a、R7b、R7c和R7d在此处有定义。还揭示了将这些化合物用作Bruton's酪氨酸激酶（Btk）的抑制剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓各种治疗领域的疾病或紊乱方面非常有用，如自身免疫疾病和血管疾病。
• Discovery of 6-Fluoro-5-(<i>R</i>)-(3-(<i>S</i>)-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxo-1,2-dihydroquinazolin-3(4<i>H</i>)-yl)-2-methylphenyl)-2-(<i>S</i>)-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1<i>H</i>-carbazole-8-carboxamide (BMS-986142): A Reversible Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Conformationally Constrained by Two Locked Atropisomers
  作者：Scott H. Watterson、George V. De Lucca、Qing Shi、Charles M. Langevine、Qingjie Liu、Douglas G. Batt、Myra Beaudoin Bertrand、Hua Gong、Jun Dai、Shiuhang Yip、Peng Li、Dawn Sun、Dauh-Rurng Wu、Chunlei Wang、Yingru Zhang、Sarah C. Traeger、Mark A. Pattoli、Stacey Skala、Lihong Cheng、Mary T. Obermeier、Rodney Vickery、Lorell N. Discenza、Celia J. D’Arienzo、Yifan Zhang、Elizabeth Heimrich、Kathleen M. Gillooly、Tracy L. Taylor、Claudine Pulicicchio、Kim W. McIntyre、Michael A. Galella、Andy J. Tebben、Jodi K. Muckelbauer、ChiehYing Chang、Richard Rampulla、Arvind Mathur、Luisa Salter-Cid、Joel C. Barrish、Percy H. Carter、Aberra Fura、James R. Burke、Joseph A. Tino

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01088

  日期：2016.10.13

  Bruton's tyrosine kinase (BTK), a nonreceptor tyrosine kinase, is a member of the Tec family of kinases. BTK plays an essential role in B cell receptor (BCR)-mediated signaling as well as Fcγ receptor signaling in monocytes and Fcε receptor signaling in mast cells and basophils, all of which have been implicated in the pathophysiology of autoimmune disease. As a result, inhibition of BTK is anticipated

  Bruton的酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体酪氨酸激酶，是Tec家族激酶的成员。BTK在B细胞受体（BCR）介导的信号传导以及单核细胞中的Fcγ受体信号传导以及肥大细胞和嗜碱性粒细胞中的Fcε受体信号传导中起着至关重要的作用，所有这些都与自身免疫性疾病的病理生理学有关。结果，预期对BTK的抑制将为临床治疗自身免疫性疾病如狼疮和类风湿性关节炎提供有效的策略。本文详细介绍了结构-活性关系（SAR），从而形成了一系列新型的高效，选择性咔唑和四氢咔唑可逆性BTK抑制剂。特别令人感兴趣的是，将两个阻转异构体中心旋转锁定，以提供一个稳定的阻转异构体，从而提高了效力和选择性，并减少了安全责任。具有显着增强的效价和选择性，出色的体内特性和功效以及非常理想的耐受性和安全性，14f（BMS-986142）已进入临床研究。
• [EN] TRICYCLIC ATROPISOMER COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ATROPISOMÈRES TRICYCLIQUES
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016065222A1

  公开（公告）日：2016-04-28

  Disclosed are compounds of Formula (I): or a salt thereof, wherein Q is: or; and X, R1a, R1b, R3, R4, and R5 are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk), and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as autoimmune diseases and vascular disease.

  披露了以下式（I）的化合物或其盐，其中Q是：或；而X、R1a、R1b、R3、R4和R5在此处有定义。还披露了使用这些化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓多种治疗领域的疾病或疾病的进展方面是有用的，例如自身免疫疾病和血管疾病。
• SUBSTITUTED TETRAHYDROCARBAZOLE AND CARBAZOLES CARBOXAMIDE COMPOUNDS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US20160194338A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  Disclosed are compounds of Formula (I) wherein: the two dotted lines represent either two single or two double bonds; Q is: R 1 is F, Cl, —CN, or —CH 3 ; R 2 is C 1 or —CH 3 ; R 3 is —C(CH 3 ) 2 OH or —CH 2 CH 2 OH; R a is H or —CH 3 ; each R b is independently F, Cl, —CH 3 , and/or —OCH 3 ; and n is zero, 1, or 2. Also disclosed are methods of using such compounds as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk), and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as autoimmune diseases and vascular disease.

  本发明涉及式（I）的化合物，其中：两个点状线代表两个单键或两个双键；Q为：R1为F、Cl、—CN或—CH3；R2为C1或— ；R3为—C( )2OH或—CH2CH2OH；Ra为H或— ；每个Rb独立地为F、Cl、— 和/或—O ；n为零、1或2。本发明还涉及使用这些化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的方法，以及包含这些化合物的制药组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓多种治疗领域的疾病或疾病进展方面是有用的，例如自身免疫性疾病和血管疾病。