Ro 64-6198 | 280783-56-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 英文名称: Ro 64-6198
• 英文别名: (1S,3aS)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one；8-[(1S,3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-1-yl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one
• CAS: 280783-56-4
• 化学式: C₂₆H₃₁N₃O
• 分子量: 401.552
• InChiKey: JLFMYEAXZNPWBK-REWPJTCUSA-N

物化性质

• 沸点：
  626.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  35.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

Ro 64-6198 是一种有效的、选择性的、非肽类、高亲和力、高细胞通透性和脑渗透的 N/OFQ 受体 (NOP) 激动剂，其 EC50 值为 25.6 nM。Ro 64-6198 对 NOP 受体的选择性至少是经典阿片受体的 100 倍。Ro 64-6198 可用于研究压力、焦虑、成瘾、神经性疼痛、咳嗽和厌食症。

靶点

Nociceptin receptor

体外研究

Ro 64-6198 还能迅速使 NOP 受体脱敏。体外研究表明，使用 Ro 64-6198 处理会导致受体的功能性脱敏、结合位点的丧失以及亲和力的假象下降。由 Ro 64-6198 引起的脱敏不会被酸性洗涤逆转。Ro 64-6198 在浓度依赖性的模式下，以剂量依赖的方式招募 arrestin3 (EC50 值为 0.912 µM) 和 arrestin2 (EC50 值为 1.20 µM) 到 NOP 受体中，这与 N/OFQ 的作用相似。

体内研究

在低剂量下，Ro 64-6198 在多种非社交恐惧测试中表现出镇静效果，包括小鼠的大理石掩埋试验、大鼠的高架十字迷宫和大鼠的开放场试验。在大理石掩埋试验中，使用 1 mg/kg 肌肉注射 Ro 64-6198 后，可以看到掩埋的大理石数量减少，但并未影响运动活性，这表明其具有减少恐惧与焦虑的作用。Ro 64-6198 在剂量为 0.32-3 mg/kg 肌肉注射时，能选择性地增加高架十字迷宫中开放臂穿越次数和在开放臂停留的时间，而不会影响闭合臂的穿越或闭合臂中的运动活性。在开放场试验中，Ro 64-6198 在剂量为 0.32-3 mg/kg 肌肉注射时能够减轻新型环境带来的探索抑制作用。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-(3,4-dihydronaphthalen-1-yl)propanoic acid 在 ruthenium bis(acetate) 、 镍 、 (R)-(+)-(6,6′-二甲氧联苯-2,2′-二基)双(二苯基膦) 盐酸羟胺 、 氨 、 氢气 、 sodium acetate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 原甲酸三乙酯 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 乙酸酐 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 为溶剂， 20.0~70.0 ℃ 、10.0 MPa 条件下， 反应 1.25h， 生成 Ro 64-6198
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of (1S,3aS)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one, a potent and selective orphanin FQ (OFQ) receptor agonist with anxiolytic-like properties

  摘要：

  The development of 8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalenl-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-ones 3 starting from (RS)-s-acenaphten-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one 1 is reported. The synthesis and the binding affinities at human OFQ and opioid (mu, kappa, delta) receptors of the stereoisomers 3a-f are described. In vitro the most selective compound, (1S,3aS)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H-phenalenl-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one 3c, was found to act as a full agonist at the OFQ receptor in the GTP gamma(35)S binding test. It turned out to be selective versus a variety of other neurotransmitter systems. When tested in vivo following intraperitoneal injection, compound 3c was found to decrease neophobia in a novel environment and to exhibit dose-dependent anxiolytic-like effects in the elevated plus-maze procedure, thus confirming the effects observed following intracerebroventricular infusion of the OFQ peptide in rat. (C) 2000 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS.

  DOI：

  10.1016/s0223-5234(00)00171-9

文献信息

• Remedy for sleep disturbance
  申请人：Teshima Koji

  公开号：US20050119308A1

  公开（公告）日：2005-06-02

  The present invention has been made based on the finding that a compound acting on the ORL-1 receptor as an agonist acts as a non-photic entrainment factor, and advances the circadian rhythm phase, and provides a novel therapeutic agent for a sleep disorder such as circadian rhythm sleep disorder, more particularly, an agent for the prophylaxis and/or treatment of a sleep disorder, which contains an ORL-1 receptor agonist, and a novel compound useful as such agent for the prophylaxis and/or treatment.

  本发明是基于发现得出的，即作用于ORL-1受体的化合物作为激动剂时，作为非光周期性调节因子，可以提前昼夜节律阶段，并提供一种新的治疗药物，用于治疗睡眠障碍，如昼夜节律睡眠障碍，更具体地说，是一种用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物，其中包含ORL-1受体激动剂，并提供了一种作为该药物预防和/或治疗的有用化合物。
• Rotational intrathecal analgesia
  申请人：Regents of the University of California

  公开号：US20030040486A1

  公开（公告）日：2003-02-27

  A method of producing analgesia in a mammal is provided by rotational (alternating) intrathecal administration to the mammal of a pharmaceutically effective dose of at least one opioid receptor agonist, such as a &mgr;-,&dgr;-, or &kgr;-opioid receptor agonist for a first period of time, followed by intrathecal administration to the mammal of a pharmaceutically effective dose of at least one opioid receptor-like receptor 1 (ORL-1) agonist for a second period of time. The intrathecal drug administration of the first and second periods of time may be repeated a plurality of times without attaining tolerance in the mammal to either drug. Implantable apparatus for rotational administration of the active agents is also disclosed.

  提供了一种在哺乳动物体内产生镇痛的方法，其方法是在哺乳动物体内轮流（交替）给予至少一种阿片受体激动剂的药学有效剂量，如&mgr;-、&dgr;-或&kgr；-类阿片受体激动剂，然后给哺乳动物鞘内注射药学上有效剂量的至少一种类阿片受体 1 (ORL-1) 激动剂，注射第二时间段。第一和第二时段的鞘内给药可重复多次，哺乳动物不会对两种药物产生耐受性。此外，还公开了用于轮流给药的可植入装置。
• Intrathecal analgesia method
  申请人：Omeros Corporation

  公开号：US20030032651A1

  公开（公告）日：2003-02-13

  A method of producing analgesia in a mammal is provided by intrathecal administration to the mammal of a pharmaceutically effective dose of the opioid receptor-like receptor 1 (ORL-1) agonist (1S,3aS)8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-IH-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-one. Administration may be carried out through use of an implantable apparatus.

  提供了一种使哺乳动物产生镇痛效果的方法，即向哺乳动物鞘内注射药理有效剂量的阿片受体样受体1（ORL-1）激动剂(1S,3aS)8-(2,3,3a,4,5,6-六氢-IH-苯丙芘-1-基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-4-酮。可通过使用植入式装置进行给药。
• Rotational intrathecal analgesia method and device
  申请人：Omeros Corporation

  公开号：US20030040479A1

  公开（公告）日：2003-02-27

  A method of producing analgesia in a mammal is provided by rotational (alternating) intrathecal administration to the mammal of a pharmaceutically effective dose of at least one opioid receptor agonist, such as a &mgr;-, &dgr;- or &kgr;-opioid receptor agonist for a first period of time, followed by intrathecal administration to the mammal of a pharmaceutically effective dose of at least one opioid receptor-like receptor 1 (ORL-1) agonist for a second period of time. The intrathecal drug administration of the first and second periods of time may be repeated a plurality of times without attaining tolerance in the mammal to either drug. Implantable apparatus for rotational administration of the active agents is also disclosed.

  提供了一种在哺乳动物体内产生镇痛的方法，其方法是在哺乳动物体内轮流（交替）给予至少一种阿片受体激动剂的药学有效剂量，如&mgr;-、&dgr;-或&kgr；-类阿片受体激动剂，然后再给哺乳动物鞘内注射药学上有效剂量的至少一种类阿片受体1（ORL-1）激动剂，持续一段时间。第一和第二时段的鞘内给药可重复多次，哺乳动物不会对两种药物产生耐受性。此外，还公开了用于轮流给药的可植入装置。
• REMEDY FOR SLEEP DISTURBANCE
  申请人：Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

  公开号：EP1491212B1

  公开（公告）日：2012-08-08