diethyl 4-formylbenzoyl-L-glutamate | 56277-36-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: diethyl 4-formylbenzoyl-L-glutamate
• 英文别名: diethyl N-[4-(formyl)benzoyl]-L-glutamate；diethyl-N-[4-(formyl)benzoyl]-L-glutamate；diethyl N-(4-formylbenzoyl)-L-glutamate；diethyl N-(4-formylbenzoyl)-l-glutamine；diethyl 4-(formylbenzoyl)-L-glutamate；diethyl p-formylbenzoyl-L-glutamate；L-Glutamic acid, N-(4-formylbenzoyl)-, diethyl ester；diethyl (2S)-2-[(4-formylbenzoyl)amino]pentanedioate
• CAS: 56277-36-2
• 化学式: C₁₇H₂₁NO₆
• 分子量: 335.357
• InChiKey: ZBZYBAQRABRTKV-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 沸点：
  521.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.194±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  98.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl 4-formylbenzoyl-L-glutamate 在 镍 sodium hydroxide 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 25.0~50.0 ℃ 、379.21 kPa 条件下， 反应 68.0h， 生成 (2S)-2-[[4-[[(2-氨基-4-氧代-1H-吡啶并[5,6-e]嘧啶-6-基)氨基]甲基]苯甲酰基]氨基]戊烷二酸
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological evaluation of 5-deazaisofolic acid, 5-deaza-5,6,7,8-tetrahydroisofolic acid, and their N9-substituted analogues

  摘要：

  Prompted by recent disclosures concerning the potent antitumor activities of 5-deaza-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid and 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid (DDATHF), we have prepared 5-deazaisofolic acid (3a) and 5-deaza-5,6,7,8-tetrahydroisofolic acid (4a). Reductive condensation of 2,6-diamino-3,4-dihydro-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine with di-tert-butyl N-(4-formylbenzoyl)-L-glutamate and subsequent deprotection with trifluoroacetic acid yielded 5-deazaisofolic acid in good yield. Catalytic hydrogenation of this analogue then gave 4a. The 9-CH3 and 9-CHO modifications of 3a and the 9-CH3 derivative of 4a were also synthesized. Each of the new analogues was evaluated with a variety of folate-requiring enzymes as well as MCF-7 cells in culture. Compound 4a had an IC50 of ca. 1-mu-M against MCF-7 cells and was nearly 100-fold less potent than DDATHF in this regard. The three oxidized isofolate analogues were all poor inhibitors of tumor cell growth.

  DOI：

  10.1021/jm00106a021
• 作为产物：
  描述：

  (E)-diethyl N-<4-<4-(5-formyl-4-methoxy-2-pivaloylaminopyrimidin-4-yl)-N-4-methoxybenzylamino>-1-butenyl>benzoyl-L-glutamate 在 吡啶 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 hexacarbonyl molybdenum 、 盐酸羟胺 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 diethyl 4-formylbenzoyl-L-glutamate
  参考文献：
  名称：

  酸及其两个构象受限的类似物的合成

  摘要：

  标题基于tetrahydropyrimidoazepine叶酸的合成（图6a）是使用由3- carboethoxy-产生的二烯醇之间的区域专一性γ-烷基化反应描述Ñ -2,4-二甲氧基苄基-1,5,6,7-四氢- （1个ħ）-氮杂-2--2-酮（33）和4-甲酰基苯甲酸甲酯是关键步骤。还通过分子内的1,3-偶极环加成化学方法制备了异恶唑啉并嘧啶氮杂ze庚因和异恶唑啉并嘧啶氮杂pine的叶酸（分别为7a和8a）作为构象受限的6a类似物。基于已知的，结构上相关的抗肿瘤药5,10-二叠氮基5,6,7,8-四氢叶酸（DDATHF），将所有三种化合物制备为潜在的抗肿瘤药。两个图7a和图8a是在人结肠癌（GC3c1）细胞培养测定中无活性。然而，在上述测定中，化合物6a具有弱活性（IC 50 = 2.0μM）。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(98)01060-6

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of novel 6-substituted pyrrolo [3,2- d ] pyrimidine analogues as antifolate antitumor agents
  作者：Chao Tian、Meng Wang、Zifei Han、Fang Fang、Zhili Zhang、Xiaowei Wang、Junyi Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.07.002

  日期：2017.9

  A series of novel 6-substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidine analogues (10a, 11a-13a, 15a, 17a, 18a, 27a and 28a) have been designed and synthesized as antifolate antitumor agents. The anti-proliferative activities of these compounds against HL60, A549, H1299, Hela, HCT116 and HT29 tumor cells were evaluated. Most of the compounds exhibited micromolar anti-proliferative potencies. Compound 15a, the most

  已经设计并合成了一系列新颖的6-取代的吡咯并[3,2- d ]嘧啶类似物（10a，11a - 13a，15a，17a，18a，27a和28a）作为抗叶酸抗肿瘤剂。评估了这些化合物对HL60，A549，H1299，Hela，HCT116和HT29肿瘤细胞的抗增殖活性。大多数化合物表现出微摩尔抗增殖能力。最有效的化合物15a对A549，H1299和HL60细胞的GI 50值分别为0.73、1.72和8.92μM。细胞周期分布测定显示15a可以增加G2 / M期细胞的积累。图15a显示出低的诱导细胞凋亡的能力。但是，观察到了对A549细胞集落形成的抑制。这些表明肿瘤细胞死亡依赖于15a对克隆形成性和细胞增殖的不可逆作用。的目标路径的识别部15a暗示的抗增殖效力15A通过胸苷酸合酶（TS）和二氢叶酸还原酶（DHFR）的双重抑制可能采取行动。
• 2,4-Diamino-5-deaza-6-Substituted Pyrido[2,3-<i>d</i>]pyrimidine Antifolates as Potent and Selective Nonclassical Inhibitors of Dihydrofolate Reductases
  作者：Aleem Gangjee、Anil Vasudevan、Sherry F. Queener、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1021/jm950786p

  日期：1996.1.1

  reversal of the C9-N10 bridge present in folates and most antifolates. The synthesis of the compounds involved the reaction of 2,4,6-triaminopyrimidine with the sodium salt of nitromalonaldehyde to afford the key intermediate 2,4-diamino-6-nitropyrido[2,3-d]pyrimidine (7), in a single step. Reduction of 7 to the 2,4,6-triaminopyrido[2,3-d]pyrimidine (8), followed by reductive amination with the appropriate

  合成了十五种新颖的非经典药物和两种经典的2,4-二氨基-6-（苄基氨基）吡啶并[2,3-d]嘧啶类抗叶酸药，作为卡氏肺囊虫，（pc）弓形虫，（tg）大鼠肝的潜在抑制剂（rl） ，以及人（h）重组二氢叶酸还原酶（DHFR）。这些类似物缺乏5-甲基取代，这对提高hDHFR抑制活性是重要的。此外，它们还包含了叶酸和大多数抗叶酸中存在的C9-N10桥的逆转。化合物的合成涉及2,4,6-三氨基嘧啶与亚硝基丙二醛钠盐的反应，得到关键的中间体2,4-二氨基-6-硝基吡啶并[2,3-d]嘧啶（7）。一小步。将7还原为2,4,6-三氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶（8），然后用适当的苯甲醛或苯乙醛进行还原胺化，得到目标化合物。使用甲醛和氰基硼氢化钠进行这些类似物的N9甲基化。该类似物表现出对pcDHFR和tgDHFR的显着抑制。N9甲基化显着增加了DHFR抑制能力。化合物11，对tgDHFR的选择性比为9.4的
• Synthesis and antifolate activity of 8,10-dideazaminopterin
  作者：Joseph I. Degraw、Lawrence F. Kelly、Roy L. Kisliuk、Yvette Gaumont、Francis M. Sirotnak

  DOI：10.1002/jhet.5570190674

  日期：1982.11

  A synthesis of 8,10-dideazaminopterin, using 2,4-diamino-6-bromomethyl-8-deazapteridine (2) as a key intermediate, is described. Condensation of the triphenylphosphinylide derived from 2 with p-formylbenzoyl-L-glutamate afforded a 9,10-dehydro-8,10-dideazaminopterin ester intermediate 5. Hydrogenation of the olefinic linkage and subsequent hydrolysis of the glutamate ester gave the title compound.

  描述了使用2,4-二氨基-6-溴甲基-8-脱氮庚啶（2）作为关键中间体的8,10-二氮杂氨基蝶呤的合成。衍生自2的三苯基次膦酰基与对甲酰基苯甲酰基-L-谷氨酸的缩合，得到9,10-脱氢-8,10-二氨基氮杂蝶呤酯中间体5。烯烃键的氢化和谷氨酸酯的随后水解得到标题化合物。8,10-Dideazaminopterin是一种有效的叶酸依赖性细菌生长抑制剂。作为来自L1210白血病细胞的二氢叶酸还原酶抑制剂，它的效力是甲氨蝶呤的16倍，并且在小鼠中显示出对L1210的强活性。
• Convenient synthesis of 10-deazaaminopterin via a pteridine ylide
  作者：James R. Piper、John A. Montgomery

  DOI：10.1021/jm00177a022

  日期：1980.3

  10-Deazaaminopterin, a potential antitumor agent now undergoing clinical trials, has been synthesized by a new approach involving the Wittig reaction. The ylide obtained by reaction of 6-(bromomethyl)-2,4-pteridinediamine with triphenylphosphine in Me2NAc, followed by treatment with NaOMe, underwent smooth reaction with diethyl N-(4-formylbenzoyl)-L-glutamate to give the vinyl precursor of the subject

  10-脱氮氨基蝶呤是一种正在接受临床试验的潜在抗肿瘤药物，已通过涉及Wittig反应的新方法合成。通过在Me2NAc中将6-（溴甲基）-2,4-吡啶二胺与三苯膦反应，然后用NaOMe处理而获得的叶立德与N-（4-甲酰基苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯进行平滑反应，得到主题化合物。该产物在环境条件下的催化氢化作用（在冰AcOH中为Pt）导致吸收3摩尔当量的H 2。根据紫外光谱数据，在酯化基团的皂化过程中暴露在空气中显然得到了7,8-二氢化合物，并且进一步用H2O2氧化导致了10-脱氮氨基蝶呤。
• Synthesis, Antifolate and Anticancer Activities of<i>N</i>^<i>5</i>-Substituted 8,10-Dideazatetrahydrofolate Analogues
  作者：Chao Tian、Zhili Zhang、Shouxin Zhou、Mengmeng Yuan、Xiaowei Wang、Junyi Liu

  DOI：10.1111/cbdd.12681

  日期：2016.3

  previous work, seven N(5) -substituted 8,10-dideazatetrahydrofolate analogues and one 8-deazatetrahydrofolate analogue were designed and synthesized as human dihydrofolate reductase (hDHFR) inhibitors. All compounds were assayed versus DHFR and five different cancer cell lines. The biological assay indicated that replacing N(10) with carbon would significantly increase inhibitory activities against DHFR and

  根据我们之前的工作，设计并合成了7种N（5）-取代的8,10-二叠氮基氢叶酸类似物和一种8-脱氮基氢叶酸类似物作为人二氢叶酸还原酶（hDHFR）抑制剂。针对DHFR和五种不同的癌细胞系分析了所有化合物。生物学测定表明，用碳取代N（10）将显着增加对DHFR的抑制活性和对癌细胞系的细胞毒性。具有4-氨基和N（5）-甲酰基的化合物19a对HL-60，Bel-7402和BGC823表现出极大的抗肿瘤活性，远优于MTX。