2-(1,1-dimethylethyl) 4-methyl (2S,4S,5R)-1-{[4-(1,1-dimethylethyl)-3-(methoxy)phenyl]carbonyl}-2-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)-2,4-pyrrolidinedicarboxylate | 687636-13-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-(1,1-dimethylethyl) 4-methyl (2S,4S,5R)-1-{[4-(1,1-dimethylethyl)-3-(methoxy)phenyl]carbonyl}-2-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)-2,4-pyrrolidinedicarboxylate
• 英文别名: (2S,4S,5R)-2-isobutyl-1-(3-methoxy-4-tert-butylbenzoyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)-pyrrolidine-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester；(2S,4S,5R)-2-isobutyl-1-(3-methoxy-4-tert-butylbenzoyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidine-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester；2-O-tert-butyl 4-O-methyl (2S,4S,5R)-1-(4-tert-butyl-3-methoxybenzoyl)-2-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidine-2,4-dicarboxylate
• CAS: 687636-13-1
• 化学式: C₃₀H₄₂N₂O₆S
• 分子量: 558.739
• InChiKey: XPWSXFQOARJDLV-NTRDJKGWSA-N

物化性质

• 沸点：
  641.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.143±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(1,1-dimethylethyl) 4-methyl (2S,4S,5R)-1-{[4-(1,1-dimethylethyl)-3-(methoxy)phenyl]carbonyl}-2-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)-2,4-pyrrolidinedicarboxylate 在 sodium tetrahydroborate 、 三乙酰氧基硼氢化钠 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以97%的产率得到1,1-dimethylethyl (4S,5R)-1-{[4-(1,1-dimethylethyl)-3-(methyloxy)phenyl]carbonyl}-4-(hydroxymethyl)-2-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)-L-prolinate
  参考文献：
  名称：

  N-酰基吡咯烷的不对称合成抑制HCV聚合酶

  摘要：

  描述了多公斤级的高度取代的N-酰基吡咯烷的实际不对称合成。构建三个立体中心的关键步骤是丙烯酸甲酯和由1-亮氨酸t制备的亚氨基酯的[3 + 2]环加成反应。丁酯盐酸盐和2-噻唑甲醛。通过乙酸银和金鸡纳生物碱（特别是对苯二酚）的络合物，具有完全的非对映异构体控制和高达87％的对映体控制，可实现新型的不对称催化。生物碱既用作配体，又用作形成甲亚胺叶立德或1,3-偶极的基础。实验表明，对苯二酚的羟基是观察到的对映选择性的关键元素。环加成方法也适用于甲基乙烯基酮，根据所使用的反应条件，可以接触到4-乙酰基吡咯烷的α-或β-受体。该合成还强调了有效的N酰化，选择性O-对N-甲基化，以及由NaB（OAc）3 H催化的NaBH 4 -MeOH独特的酯还原反应，不仅可以实现出色的化学选择性，而且还可以避免形成不需要的但热力学上受人欢迎的差向异构体。从1-亮氨酸叔丁酯盐酸盐以七个线性步骤合成高度官能化的靶标，所有三个分离的中间体均为高度结晶。

  DOI：

  10.1021/jo800062c
• 作为产物：
  描述：

  2-[N-(1,3-thiazol-2-ylmethylene)amino]-4-methylpentanoic acid tert-butyl ester 在 (R)-1,1'-binaphthyl-2,2'-phosphoric acid 、 三乙胺 、 lithium bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 2-(1,1-dimethylethyl) 4-methyl (2S,4S,5R)-1-{[4-(1,1-dimethylethyl)-3-(methoxy)phenyl]carbonyl}-2-(2-methylpropyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)-2,4-pyrrolidinedicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Optimization of Novel Acyl Pyrrolidine Inhibitors of Hepatitis C Virus RNA-Dependent RNA Polymerase Leading to a Development Candidate

  摘要：

  Optimization of a pyrrolidine-based template using structure-based design and physicochemical considerations has provided a development candidate 20b (3082) with submicromolar potency in the HCV replicon and good pharmacokinetic properties.

  DOI：

  10.1021/jm061207r

文献信息

• [EN] 1-ACYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS<br/>[FR] DERIVES DE 1-ACYL-PYRROLIDINE DESTINES AU TRAITEMENT D'INFECTIONS VIRALES
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2004037818A1

  公开（公告）日：2004-05-06

  Anti-viral agents of Formula (I) wherein: A represents hydroxy; D represents aryl or heteroaryl; E represents hydrogen, C1-6alkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl; G represents hydrogen or optionally substituted C1-6alkyl; J represents C1-6alkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl;and salts, solvates and esters thereof; provided that when A is esterified to form -OR where R is selected from straight or branched chain alkyl, aralkyl, aryloxyalkyl, or aryl, then R is other than tert-butyl;processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them, and methods of using them in HCV treatment are provided.

  化学式（I）的抗病毒剂其中：A代表羟基；D代表芳基或杂芳基；E代表氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；G代表氢或可选择地取代的C1-6烷基；J代表C1-6烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；及其盐、溶剂合物和酯；提供它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及在丙型肝炎病毒治疗中使用它们的方法。
• A Catalyzed and Highly Selective Ester Reduction in the Synthesis of an <i>N</i>-Acylpyrrolidine: Safe Design through Reaction Calorimetry and Modeling
  作者：Roy C. Flanagan、Shiping Xie、Alan Millar

  DOI：10.1021/op8001799

  日期：2008.11.21

  The asymmetric synthesis of an N-acylpyrrolidine for HCV inhibition features a unique and highly selective reduction of an ester to an alcohol with NaBH4-MeOH catalyzed by NaB(OAc)(3)H. This reagent combination provides excellent chemoselectivity while avoiding formation of the thermodynamically favored but undesired epimer. Significant process safety issues including delayed onset of reaction initiation and latent, abrupt release of heat and hydrogen gas are encountered. The pyridine impurity responsible for the reaction inhibition is identified in the reaction calorimetry investigation. A series of reaction calorimetry and modeling studies have led to the safe design of a process which has been scaled up to 300 gallons for production of multikilogram quantities of the N-acylpyrrolidine target.
• US7304087B2
  申请人：——

  公开号：US7304087B2

  公开（公告）日：2007-12-04
• Optimization of Novel Acyl Pyrrolidine Inhibitors of Hepatitis C Virus RNA-Dependent RNA Polymerase Leading to a Development Candidate
  作者：Martin J. Slater、Elizabeth M. Amphlett、David M. Andrews、Gianpaolo Bravi、George Burton、Anne G. Cheasty、John A. Corfield、Malcolm R. Ellis、Rebecca H. Fenwick、Stephanie Fernandes、Rossella Guidetti、David Haigh、C. David Hartley、Peter D. Howes、Deborah L. Jackson、Richard L. Jarvest、Victoria L. H. Lovegrove、Katrina J. Medhurst、Nigel R. Parry、Helen Price、Pritom Shah、Onkar M. P. Singh、Richard Stocker、Pia Thommes、Claire Wilkinson、Alan Wonacott

  DOI：10.1021/jm061207r

  日期：2007.3.1

  Optimization of a pyrrolidine-based template using structure-based design and physicochemical considerations has provided a development candidate 20b (3082) with submicromolar potency in the HCV replicon and good pharmacokinetic properties.
• Asymmetric Synthesis of an <i>N</i>-Acylpyrrolidine for Inhibition of HCV Polymerase
  作者：Armel A. Agbodjan、Bob E. Cooley、Royston C. B. Copley、John A. Corfield、Roy C. Flanagan、Bobby N. Glover、Rossella Guidetti、David Haigh、Peter D. Howes、Mary M. Jackson、Richard T. Matsuoka、Katrina J. Medhurst、Alan Millar、Matthew J. Sharp、Martin J. Slater、Jennifer F. Toczko、Shiping Xie

  DOI：10.1021/jo800062c

  日期：2008.4.1

  practical asymmetric synthesis of a highly substituted N-acylpyrrolidine on multi-kilogram scale is described. The key step in the construction of the three stereocenters is a [3+2] cycloaddition of methyl acrylate and an imino ester prepared from l-leucine t-butyl ester hydrochloride and 2-thiazolecarboxaldehyde. The cycloaddition features novel asymmetric catalysis via a complex of silver acetate

  描述了多公斤级的高度取代的N-酰基吡咯烷的实际不对称合成。构建三个立体中心的关键步骤是丙烯酸甲酯和由1-亮氨酸t制备的亚氨基酯的[3 + 2]环加成反应。丁酯盐酸盐和2-噻唑甲醛。通过乙酸银和金鸡纳生物碱（特别是对苯二酚）的络合物，具有完全的非对映异构体控制和高达87％的对映体控制，可实现新型的不对称催化。生物碱既用作配体，又用作形成甲亚胺叶立德或1,3-偶极的基础。实验表明，对苯二酚的羟基是观察到的对映选择性的关键元素。环加成方法也适用于甲基乙烯基酮，根据所使用的反应条件，可以接触到4-乙酰基吡咯烷的α-或β-受体。该合成还强调了有效的N酰化，选择性O-对N-甲基化，以及由NaB（OAc）3 H催化的NaBH 4 -MeOH独特的酯还原反应，不仅可以实现出色的化学选择性，而且还可以避免形成不需要的但热力学上受人欢迎的差向异构体。从1-亮氨酸叔丁酯盐酸盐以七个线性步骤合成高度官能化的靶标，所有三个分离的中间体均为高度结晶。