(2S,4R)-1-[(2S)-2-(1-{4-[(4-{[3-(1-cyclobutyl-N-methylformamido)propyl]amino}-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-amino]phenyl}-1,5,10,14-tetraoxahexadecan-16-amido)-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-{[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-methyl}pyrrolidine-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4R)-1-[(2S)-2-(1-{4-[(4-{[3-(1-cyclobutyl-N-methylformamido)propyl]amino}-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-amino]phenyl}-1,5,10,14-tetraoxahexadecan-16-amido)-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-{[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-methyl}pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide
• 化学式: C₅₆H₇₉N₉O₉S
• 分子量: 1054.36
• InChiKey: BBLUCKCGFGRHBM-PNADFZFASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  75
• 可旋转键数：
  32
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  247
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  15

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(4-甲基噻唑-5-基)苄胺 在 盐酸 、 甲醇 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 (2S,4R)-1-[(2S)-2-(1-{4-[(4-{[3-(1-cyclobutyl-N-methylformamido)propyl]amino}-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-amino]phenyl}-1,5,10,14-tetraoxahexadecan-16-amido)-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-{[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-methyl}pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  TANK结合激酶1的靶向靶向嵌合体（Von Hippel-Lindau-Recruiting蛋白水解）的鉴定和表征。

  摘要：

  靶向嵌合体的蛋白水解（PROTAC）是双功能分子，可将E3连接酶募集至目标蛋白质，以促进该蛋白质的泛素化和随后的降解。虽然靶向降解剂的领域还比较年轻，但这种方法成为分化和治疗现实的潜力很强，因此学术机构和制药机构现在都在进入这一有趣的研究领域。在本文中，我们描述了一种基于丝氨酸/苏氨酸激酶TANK结合激酶1（TBK1）识别降解子命中点的广泛适用的过程，并概括了与降解活动相关的关键结构要素。化合物3i命中率很高（TBK1 DC 50 = 12 nM，D max （= 96％）对相关激酶IKKε具有优异的选择性，该激酶还被用作化学工具，以评估TBK1作为突变K-Ras癌细胞中的靶标。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00635

文献信息

• Identification and Characterization of Von Hippel-Lindau-Recruiting Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) of TANK-Binding Kinase 1
  作者：Andrew P. Crew、Kanak Raina、Hanqing Dong、Yimin Qian、Jing Wang、Dominico Vigil、Yevgeniy V. Serebrenik、Brian D. Hamman、Alicia Morgan、Caterina Ferraro、Kam Siu、Taavi K. Neklesa、James D. Winkler、Kevin G. Coleman、Craig M. Crews

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00635

  日期：2018.1.25

  process for identifying degrader hits based on the serine/threonine kinase TANK-binding kinase 1 (TBK1) and have generalized the key structural elements associated with degradation activities. Compound 3i is a potent hit (TBK1 DC50 = 12 nM, Dmax = 96%) with excellent selectivity against a related kinase IKKε, which was further used as a chemical tool to assess TBK1 as a target in mutant K-Ras cancer

  靶向嵌合体的蛋白水解（PROTAC）是双功能分子，可将E3连接酶募集至目标蛋白质，以促进该蛋白质的泛素化和随后的降解。虽然靶向降解剂的领域还比较年轻，但这种方法成为分化和治疗现实的潜力很强，因此学术机构和制药机构现在都在进入这一有趣的研究领域。在本文中，我们描述了一种基于丝氨酸/苏氨酸激酶TANK结合激酶1（TBK1）识别降解子命中点的广泛适用的过程，并概括了与降解活动相关的关键结构要素。化合物3i命中率很高（TBK1 DC 50 = 12 nM，D max （= 96％）对相关激酶IKKε具有优异的选择性，该激酶还被用作化学工具，以评估TBK1作为突变K-Ras癌细胞中的靶标。