5-[[5-(4-氟-2-羟基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮 | 900515-16-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 中文名称: 5-[[5-(4-氟-2-羟基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮
• 英文名称: (5Z)-5-[[5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)furan-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
• 英文别名: 5-[1[5-(4-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-furan-2-yl]-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidine-2,4-dione；(Z)-5-((5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)furan-2-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione；AS252424；AS-252424
• CAS: 900515-16-4
• 化学式: C₁₄H₈FNO₄S
• 分子量: 305.286
• InChiKey: OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N

物化性质

• 熔点：
  >235oC (dec.)
• 密度：
  1.559±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

AS-252424是一种新型、有效的PI3Kγ抑制剂，其IC50值为30 nM，作用于PI3Kγ的选择性比作用于PI3Kα高出30倍，并且对PI3Kδ/β的抑制活性较低。

体外研究

AS-252424是一种选择性的ATP竞争型PI3Kγ抑制剂，IC50值为33 nM。在对抗80种不同的Ser/Thr和Tyr激酶进行筛选时，在10 μM浓度下仅对CK2表现出显著抑制作用。AS-252424以浓度依赖的方式抑制C5a介导的PKB/Akt磷酸化，IC50值为亚微摩尔或低微摩尔级别。在野生型原代单核细胞和THP-1细胞系中，它也表现出对MCP-1介导的趋化性的浓度依赖性抑制作用，IC50值分别为52 μM和53 μM。AS-252424可以特异性地阻断胰腺癌细胞系HPAF和Capan1的增殖。

一项近期的研究表明，在HL-1心肌细胞中，100 nM的AS-252424显著降低了[Ca²⁺]i、I_ca以及Ca²⁺瞬变。

体内研究

口服给予AS-252424（剂量为10 mg/kg）可导致中度的中性粒细胞募集减少（约35%），几乎与PI3Kγ缺陷小鼠观察到的结果相当。

靶点

PI3Kα	935 nM (IC₅₀)
PI3Kγ	30 nM (IC₅₀)
PI3Kδ	20 μM (IC₅₀)
PI3Kβ	20 μM (IC₅₀)

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-5-氟苯酚 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 β-丙氨酸 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 5-[[5-(4-氟-2-羟基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮
  参考文献：
  名称：

  Furan-2-ylmethylene Thiazolidinediones as Novel, Potent, and Selective Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase γ

  摘要：

  Class I phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks), in particular PI3K gamma, have become attractive drug targets for inflammatory and autoimmune diseases. Here, we disclose a novel series of furan-2-ylmethylene thiazolidinediones as selective, ATP-competitive PI3K gamma inhibitors. Structure-based design and X-ray crystallography of complexes formed by inhibitors bound to PI3K gamma identified key pharmacophore features for potency and selectivity. An acidic NH group on the thiazolidinedione moiety and a hydroxy group on the furan-2-yl-phenyl part of the molecule play crucial roles in binding to PI3K and contribute to class IB PI3K selectivity. Compound 26 (AS-252424), a potent and selective small-molecule PI3K gamma inhibitor emerging from these efforts, was further profiled in three different cellular PI3K assays and shown to be selective for class IB PI3K-mediated cellular effects. Oral administration of 26 in a mouse model of acute peritonitis led to a significant reduction of leukocyte recruitment.

  DOI：

  10.1021/jm0601598

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Revolution Medicines, Inc.

  公开号：US20210139517A1

  公开（公告）日：2021-05-13

  The present disclosure is directed to modulators of SOS1 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.

  本公开涉及SOS1的调节剂及其在治疗疾病中的应用。还公开了包含相同成分的药物组合物。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] PYRAZOLESULFONAMIDES AS ANTITUMOR AGENTS<br/>[FR] PYRAZOLESULFONAMIDES EN TANT QU'AGENTS ANTITUMORAUX
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210139A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Compounds of formula I, that induce RBM39 protein degradation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods of using these compounds for treating diseases associated with RBM39 protein activity are described herein.

  公式I的化合物，能诱导RBM39蛋白降解，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗与RBM39蛋白活性相关疾病的方法，在本发明中有所描述。