UK-356618 | 230961-08-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: UK-356618
• 英文别名: N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butanediamide；(2R)-N-[(2S)-3,3-dimethyl-1-oxo-1-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]butan-2-yl]-N'-hydroxy-2-[3-(3-methyl-4-phenylphenyl)propyl]butanediamide
• CAS: 230961-08-7
• 化学式: C₃₄H₄₃N₃O₄
• 分子量: 557.733
• InChiKey: JJHRUUKMPWUYIB-HVOSOHGQSA-N

物化性质

• 熔点：
  93-102oC
• 密度：
  1.124±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥25mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

UK 356618 (Compound 4j) 是一种有效且选择性的基质金属蛋白酶 3 (MMP-3) 抑制剂，其 IC50 值为 5.9 nM。与 MMP-3 相比，UK 356618 对 MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-13 和 MMP-14 的抑制效力较低。

靶点	IC50 (nM)
MMP-3	5.9
MMP-13	73
MMP-9	840
MMP-2	1,790
MMP-14	1,900

体外研究

抑制 MMP-3 和选择性 MMP-2 的活性对取代基的大小非常敏感，甲基组（UK 356618，化合物 4j）表现出最佳效果。UK 356618 还广泛针对其他 MMPs。

MMP-13 在促进肿瘤转移中发挥重要作用，特别是在增加 IL-6 或 TNF-α 的情况下。MMP-13 缺陷可抑制 TNF-α 对肺癌细胞迁移的影响。在 NCI-H446 细胞中，UK 356618 处理能有效消除 TNF-α 对细胞迁移的影响。

体内研究

在再灌注时给予 UK 356618（15 mg/kg；静脉注射；24 小时或 7 天；雄性 Wistar 大鼠）治疗显著降低了脑中 MMP3 的活性。

实验模型	雄性 Wistar 大鼠中脑动脉闭塞 (MCAO)
剂量	15 mg/kg
给药方式	静脉注射；24 小时或 7 天
结果	脑中 MMP3 活性显著降低

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-L-叔亮氨酸 在 bis(triphenylphosphine) palladium (Il) acetate 、 palladium 10% on activated carbon 、 palladium diacetate 、 三(邻甲基苯基)磷 盐酸 、 氢气 、 甲酸铵 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 ((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)oxy)tri(pyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphate(V) 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 20.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 90.75h， 生成 UK-356618
  参考文献：
  名称：

  Matrix metalloprotease inhibitors

  摘要：

  化合物的化学式（I）：或其药用可接受的盐，或两者的溶剂化合物，其中取代基具有此处描述的值，可用作基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂。

  公开号：

  US06350907B1

文献信息

• Composition for the treatment of damaged tissue
  申请人：Dack Neil Kevin

  公开号：US20050026836A1

  公开（公告）日：2005-02-03

  A pharmaceutical for use in damaged tissue, such as wound, treatment (e.g. healing) is described. The pharmaceutical comprising a composition which comprises: (a) a growth factor; and (b) an inhibitor agent; and optionally (c) a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient; wherein the inhibitor agent can inhibit the action of at least one specific adverse protein (e.g. a specific protease) that is upregulated in a damaged tissue, such as a wound, environment.

  本文描述了一种用于损伤组织，如伤口治疗（例如愈合）的药物。该药物包括一个组合物，其中包括：(a)生长因子；和(b)抑制剂；可选地，还包括(c)药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；其中抑制剂可以抑制至少一种在损伤组织中上调的特定不良蛋白质（例如特定蛋白酶）的作用。
• Discovery of potent and selective succinyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloprotease-3 (Stromelysin-1)
  作者：M.Jonathan Fray、RogerP Dickinson

  DOI：10.1016/s0960-894x(00)00720-4

  日期：2001.2

  Structure-activity relationships are described for a series of succinyl hydroxamic acids 4a-o as potent and selective inhibitors of matrix metalloprotease-3 (stromelysin-1). Optimisation of P1' and P3' groups gave compound 4j (MMP-3 IC50 = 5.9nM) which was >140-fold less potent against MMP-1 (IC50 = 51,000nM), MMP-2 (IC50=1790nM), MMP-9 (IC50 = 840 nM) and MMP-14 (IC50 = 1900 nM). (C) 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• MATRIX METALLOPROTEASE INHIBITORS
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：EP1047665B1

  公开（公告）日：2003-10-22
• US6350907B1
  申请人：——

  公开号：US6350907B1

  公开（公告）日：2002-02-26
• Matrix metalloprotease inhibitors
  申请人：Pfizer Inc

  公开号：US06350907B1

  公开（公告）日：2002-02-26

  Compounds of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates of either entity, wherein the substituents have the values described herein, are useful as matrix metalloprotease (MMP) inhibitors

  化合物的化学式（I）：或其药用可接受的盐，或两者的溶剂化合物，其中取代基具有此处描述的值，可用作基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂。