(3'R,4'R)-tert-butyl 3'-{{6''-[benzyl(tert-butoxycarbonyl)-amino]-4''-methylpyridin-2''-yl}methyl}-4'-hydroxypyrrolidine-1'carboxylate | 1018909-84-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (3'R,4'R)-tert-butyl 3'-{{6''-[benzyl(tert-butoxycarbonyl)-amino]-4''-methylpyridin-2''-yl}methyl}-4'-hydroxypyrrolidine-1'carboxylate
• 英文别名: (3R,4R)-tert-butyl 3-{{6-[benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-methylpyridin-2-yl}methyl}-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate；tert-butyl (3R,4R)-3-[6-(benzyl-tert-butoxycarbonyl-amino)-4-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-4-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylate；tert-butyl (3R,4R)-3-[[6-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 1018909-84-6
• 化学式: C₂₈H₃₉N₃O₅
• 分子量: 497.635
• InChiKey: XROAIHMHZUZVEZ-GGAORHGYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  92.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3'R,4'R)-tert-butyl 3'-{{6''-[benzyl(tert-butoxycarbonyl)-amino]-4''-methylpyridin-2''-yl}methyl}-4'-hydroxypyrrolidine-1'carboxylate 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 水 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 69.33h， 生成 (3'R,4'S)-tert-butyl 3'-acetoxy-4'-{{6''-[benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino]-4''-methylpyridin-2''-yl}methyl}pyrrolidine-1'-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/42353

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4,6-二甲基吡啶 在 4-二甲氨基吡啶 、 正丁基锂 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 水 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 生成 (3'R,4'R)-tert-butyl 3'-{{6''-[benzyl(tert-butoxycarbonyl)-amino]-4''-methylpyridin-2''-yl}methyl}-4'-hydroxypyrrolidine-1'carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SPECIFIC NNOS INHIBITORS FOR THE THERAPY AND PREVENTION OF HUMAN MELANOMA
  [FR] INHIBITEURS DE NNOS SPÉCIFIQUES POUR LA THÉRAPIE ET LA PRÉVENTION DU MÉLANOME HUMAIN

  摘要：

  公开号：

  WO2012097121A9

文献信息

• Selective Monocationic Inhibitors of Neuronal Nitric Oxide Synthase. Binding Mode Insights from Molecular Dynamics Simulations
  作者：He Huang、Haitao Ji、Huiying Li、Qing Jing、Kristin Jansen Labby、Pavel Martásek、Linda J. Roman、Thomas L. Poulos、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/ja302269r

  日期：2012.7.18

  developed a series of pyrrolidine-based nNOS inhibitors that exhibit excellent potencies and isoform selectivities (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5437). However, there are still important challenges, such as how to decrease the multiple positive charges derived from basic amino groups, which contribute to poor bioavailability, without losing potency and/or selectivity. Here we present an interdisciplinary

  通过抑制神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 来降低一氧化氮的病理生理水平，有可能在各种神经退行性疾病中发挥治疗作用。我们开发了一系列基于吡咯烷的 nNOS 抑制剂，它们表现出出色的效力和异构体选择性 (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5437)。然而，仍然存在重要的挑战，例如如何减少源自碱性氨基的多个正电荷，这些正电荷导致生物利用度差，同时又不失去效力和/或选择性。在这里，我们提出了一项跨学科研究，结合了分子对接、晶体学、分子动力学模拟、合成、和酶学来探索 nNOS 抑制剂的潜在药效特征，并设计有效和选择性的单阳离子 nNOS 抑制剂。模拟结果表明，不同的氢键模式、静电相互作用、疏水相互作用和水分子桥是稳定配体和控制配体取向的关键因素。我们发现配体的芳香头或接头链中的杂原子提供了额外的稳定性并阻止了底物结合口袋。最后，计算见解用双头吡啶类似物进行了实验验证。这里报道
• Potent, Highly Selective, and Orally Bioavailable<i>Gem</i>-Difluorinated Monocationic Inhibitors of Neuronal Nitric Oxide Synthase
  作者：Fengtian Xue、Huiying Li、Silvia L. Delker、Jianguo Fang、Pavel Martásek、Linda J. Roman、Thomas L. Poulos、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/ja106175q

  日期：2010.10.13

  discover neuronal isoform selective nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, we have developed a series of compounds containing a pyrrolidine ring with two stereogenic centers. The enantiomerically pure compounds, (S,S) versus (R,R), exhibited two different binding orientations, with (R,R) inhibitors showing much better potency and selectivity. To improve the bioavailability of these inhibitors, we have

  在我们努力发现神经元异构体选择性一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂的过程中，我们开发了一系列含有具有两个立体中心的吡咯烷环的化合物。对映体纯化合物（S，S）与（R，R）表现出两种不同的结合方向，（R，R）抑制剂显示出更好的效力和选择性。为了提高这些抑制剂的生物利用度，我们在这些抑制剂之一的长尾中的氨基中引入了 CF(2) 基团，这降低了其碱性，导致在生理 pH 条件下具有单阳离子特性的化合物。生物学评估导致了一种 nNOS 抑制剂，其 K(i) 为 36 nM，对 nNOS 的选择性高于 eNOS（3800 倍）和 iNOS（1400 倍）。MM-PBSA 计算表明，低 pK(a) NH 至少是，当与活性位点结合时部分质子化。二氟化化合物与母体分子的大鼠口服生物利用度的比较显示，二氟化化合物为22%，而母体化合物的口服生物利用度基本为零。这表明，本研究的目标是制造在生理 pH 值下仅具有一个
• Potent and Selective Neuronal Nitric Oxide Synthase Inhibitors with Improved Membrane Permeability
  申请人：Silverman Richard B.

  公开号：US20100190230A1

  公开（公告）日：2010-07-29

  Compounds and related compositions and methods as can be used to inhibit neuronal nitric oxide synthase and as can be employed in the treatment of various neurodegenerative diseases.

  化合物和相关组合物以及用于抑制神经元一氧化氮合酶并可用于治疗各种神经退行性疾病的方法。
• Potent and highly selective heteroaromatic inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
  申请人：Silverman B. Richard

  公开号：US20080108814A1

  公开（公告）日：2008-05-08

  Peptidomimetic compounds as can inhibit neuronal nitric oxide synthase (nNOS) for potential treatment in neurodegenerative diseases, such as but not limited to stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease.

  肽类类似物化合物可抑制神经元一氧化氮合酶(nNOS)，用于潜在的治疗神经退行性疾病，如中风、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。
• Exploration of the Active Site of Neuronal Nitric Oxide Synthase by the Design and Synthesis of Pyrrolidinomethyl 2-Aminopyridine Derivatives
  作者：Haitao Ji、Silvia L. Delker、Huiying Li、Pavel Martásek、Linda J. Roman、Thomas L. Poulos、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/jm100947x

  日期：2010.11.11

  Neuronal nitric oxide synthase (nNOS) represents an important therapeutic target for the prevention of brain injury and the treatment of various neurodegenerative disorders. A series of trans-substituted amino pyrrolidinomethyl 2-aminopyridine derivatives (8-34) was designed and synthesized. A structure activity relationship analysis led to the discovery of low nanomolar nNOS inhibitors ((+/-)-32 and (+/-)-34) with more than 1000-fold selectivity for nNOS over eNOS. Four enantiomerically pure isomers of 3'-[2 ''-(3 ''-fluorophenethylamino)ethoxy]pyrrolidin-4'-yl}methyl}-4-methylpyridin-2-amine (4) also were synthesized. It was found that (3'R,4'R)-4 can induce enzyme elasticity to generate a new "hot spot" for ligand binding. The inhibitor adopts a unique binding mode, the same as that observed for (3'R,4'R)-3'-[2 ''-(3'''-fluorophenethylamino)ethylamino]pyrrolidin-4'-yl}methyl}-4-methylpyridin-2-amine ((3'R,4'R)-3) (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132 (15), 5437-5442). On the basis of structure-activity relationships of 8-34 and different binding conformations of the cis and trans isomers of 3 and 4, critical structural requirements of the NOS active site for ligand binding are revealed.