tert-butyl 3-((6-(benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-4-(2-oxoethyl)pyrrolidine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: tert-butyl 3-((6-(benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-4-(2-oxoethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
• 英文别名: (+/-)-cis-tert-butyl 3-(2-oxo-ethoxy)-4-{{6-[(benzyl)(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-methyl-pyridin-2-yl}methyl}pyrrolidine-1-carboxylate；tert-butyl (3R,4R)-3-[[6-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-4-(2-oxoethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
• 化学式: C₃₀H₄₁N₃O₆
• 分子量: 539.672
• InChiKey: HBJRFROFLMIENP-NOZRDPDXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  98.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 3-((6-(benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-4-(2-oxoethyl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 9.08h， 生成 (3R,4R)-tert-butyl 3-((6-(benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-4-(2-((tert-butoxycarbonyl)((1S,2R)-2-(3-fluorophenyl)cyclopropyl)amino)ethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  含环丙基和甲基的神经元一氧化氮合酶抑制剂

  摘要：

  已经提出神经元一氧化氮合酶抑制剂作为治疗不同类型神经障碍的治疗剂。在顺式-3,4-吡咯烷支架的基础上，一系列反式已经合成了含有-环丙基和甲基的 nNOS 抑制剂。刚性吸电子环丙基环的插入降低了相邻氨基的碱性，这导致这些抑制剂与母体化合物相比的抑制活性降低。尽管如此，在体外酶分析的基础上，其中三个表现出两位数的纳摩尔抑制和高 nNOS 选择性。与这些抑制剂结合的 nNOS 和 eNOS 的晶体结构为详细的构效关系 (SAR) 研究提供了基础。这些研究的结论将用作未来选择性 NOS 抑制剂开发的指南。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.12.019
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 3-allyloxy4-((6-(benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methylpyridin-2-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 臭氧 、 锌 作用下， 反应 2.0h， 以81%的产率得到tert-butyl 3-((6-(benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-4-(2-oxoethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  神经元一氧化氮合酶的强效、高选择性和口服生物可利用的宝石二氟化单阳离子抑制剂

  摘要：

  在我们努力发现神经元异构体选择性一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂的过程中，我们开发了一系列含有具有两个立体中心的吡咯烷环的化合物。对映体纯化合物（S，S）与（R，R）表现出两种不同的结合方向，（R，R）抑制剂显示出更好的效力和选择性。为了提高这些抑制剂的生物利用度，我们在这些抑制剂之一的长尾中的氨基中引入了 CF(2) 基团，这降低了其碱性，导致在生理 pH 条件下具有单阳离子特性的化合物。生物学评估导致了一种 nNOS 抑制剂，其 K(i) 为 36 nM，对 nNOS 的选择性高于 eNOS（3800 倍）和 iNOS（1400 倍）。MM-PBSA 计算表明，低 pK(a) NH 至少是，当与活性位点结合时部分质子化。二氟化化合物与母体分子的大鼠口服生物利用度的比较显示，二氟化化合物为22%，而母体化合物的口服生物利用度基本为零。这表明，本研究的目标是制造在生理 pH 值下仅具有一个

  DOI：

  10.1021/ja106175q

文献信息

• Potent and Selective Neuronal Nitric Oxide Synthase Inhibitors with Improved Membrane Permeability
  申请人：Silverman Richard B.

  公开号：US20100190230A1

  公开（公告）日：2010-07-29

  Compounds and related compositions and methods as can be used to inhibit neuronal nitric oxide synthase and as can be employed in the treatment of various neurodegenerative diseases.

  化合物和相关组合物以及用于抑制神经元一氧化氮合酶并可用于治疗各种神经退行性疾病的方法。
• Potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors with improved cellular permeability
  作者：Fengtian Xue、Jianguo Fang、William W. Lewis、Pavel Martásek、Linda J. Roman、Richard B. Silverman

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.11.086

  日期：2010.1

  Recently, a series of potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors containing two basic nitrogen atoms was reported (Ji, H.; Stanton, B. Z.; Igarashi, J.; Li, H.; Martásek, P.; Roman, L. J.; Poulos, T. L.; Silverman, R. B. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3900–3914). In an effort to improve their bioavailability, three compounds (2a–c) were designed with electron-withdrawing groups near

  最近，报道了一系列含有两个碱性氮原子的强效选择性神经元一氧化氮合酶抑制剂（Ji, H.；Stanton, BZ；Igarashi, J.；Li, H.；Martásek, P.；Roman, LJ；Poulos , TL; Silverman, RB J. Am. Chem. Soc . 2008 , 130 , 3900–3914)。为了提高其生物利用度，设计了三种化合物（2a - c）在其中一个碱性氮原子附近带有吸电子基团以降低其 p K a. 对这些化合物的抑制研究表明，其中两种化合物不仅保留了早期系列最佳类似物的大部分效力和选择性，而且还显示出基于细胞分析数据的膜渗透性提高。
• Potent and highly selective heteroaromatic inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
  申请人：Silverman B. Richard

  公开号：US20080108814A1

  公开（公告）日：2008-05-08

  Peptidomimetic compounds as can inhibit neuronal nitric oxide synthase (nNOS) for potential treatment in neurodegenerative diseases, such as but not limited to stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease.

  肽类类似物化合物可抑制神经元一氧化氮合酶(nNOS)，用于潜在的治疗神经退行性疾病，如中风、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。
• WO2008/42353
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Exploration of the Active Site of Neuronal Nitric Oxide Synthase by the Design and Synthesis of Pyrrolidinomethyl 2-Aminopyridine Derivatives
  作者：Haitao Ji、Silvia L. Delker、Huiying Li、Pavel Martásek、Linda J. Roman、Thomas L. Poulos、Richard B. Silverman

  DOI：10.1021/jm100947x

  日期：2010.11.11

  Neuronal nitric oxide synthase (nNOS) represents an important therapeutic target for the prevention of brain injury and the treatment of various neurodegenerative disorders. A series of trans-substituted amino pyrrolidinomethyl 2-aminopyridine derivatives (8-34) was designed and synthesized. A structure activity relationship analysis led to the discovery of low nanomolar nNOS inhibitors ((+/-)-32 and (+/-)-34) with more than 1000-fold selectivity for nNOS over eNOS. Four enantiomerically pure isomers of 3'-[2 ''-(3 ''-fluorophenethylamino)ethoxy]pyrrolidin-4'-yl}methyl}-4-methylpyridin-2-amine (4) also were synthesized. It was found that (3'R,4'R)-4 can induce enzyme elasticity to generate a new "hot spot" for ligand binding. The inhibitor adopts a unique binding mode, the same as that observed for (3'R,4'R)-3'-[2 ''-(3'''-fluorophenethylamino)ethylamino]pyrrolidin-4'-yl}methyl}-4-methylpyridin-2-amine ((3'R,4'R)-3) (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132 (15), 5437-5442). On the basis of structure-activity relationships of 8-34 and different binding conformations of the cis and trans isomers of 3 and 4, critical structural requirements of the NOS active site for ligand binding are revealed.