N-(3-(3-(9H-purin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-2,4-difluorophenyl)propane-2-sulfonamide | 1380227-96-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: N-(3-(3-(9H-purin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-2,4-difluorophenyl)propane-2-sulfonamide
• 英文别名: N-(2,4-difluoro-3-(3-(9H-purin-6-yl)pyridin-2-ylamino)phenyl)propan-2-sulfonamide；N-[2,4-difluoro-3-[[3-(7H-purin-6-yl)pyridin-2-yl]amino]phenyl]propane-2-sulfonamide
• CAS: 1380227-96-2
• 化学式: C₁₉H₁₇F₂N₇O₂S
• 分子量: 445.452
• InChiKey: LJGJKSMJLUENHX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氟苯甲酸 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium azide 、 草酰氯 、 硫酸 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium nitrate 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 N-(3-(3-(9H-purin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-2,4-difluorophenyl)propane-2-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  发现高度特异性和有效的Pan-RAF抑制剂

  摘要：

  我们描述了作为选择性泛RAF激酶抑制剂的N-（2,6-二氟苯基）-3-（9 H-嘌呤-6-基）吡啶-2-胺衍生物的结构设计和合成。合成的化合物对BRAF V600E突变细胞系表现出高度有效和特异性的抑制作用。其中，N-（3-（（3-（9 H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基）氨基）-2-，4-二氟苯基）呋喃-3-磺酰胺（4b）表现出最强的抑制作用对蛋白激酶BRAF V600E，BRAF WT和CRAF（分别为2、2和1 nM的IC 50）和带有BRAF V600E的突变细胞系的抗性突变，A375P（GI 50为7 nM）。

  DOI：

  10.1002/bkcs.10917

文献信息

• Purinylpyridinylamino-based DFG-in/αC-helix-out B-Raf inhibitors: Applying mutant versus wild-type B-Raf selectivity indices for compound profiling
  作者：Longbin Liu、Matthew R. Lee、Joseph L. Kim、Douglas A. Whittington、Howard Bregman、Zihao Hua、Richard T. Lewis、Matthew W. Martin、Nobuko Nishimura、Michele Potashman、Kevin Yang、Shuyan Yi、Karina R. Vaida、Linda F. Epstein、Carol Babij、Manory Fernando、Josette Carnahan、Mark H. Norman

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.03.055

  日期：2016.5

  IIB inhibitors (sulfonamides and sulfamides 4-6) and examined the SAR. Three selectivity indices were introduced to facilitate the analyses: the B-Raf(V600E)/B-Raf(WT) biochemical ((b)S), cellular ((c)S) selectivity, and the phospho-ERK activation ((p)A). Our data indicates that α-branched sulfonamides and sulfamides show higher selectivities than the linear derivatives. We rationalized this finding based

  用小分子抑制剂靶向B-Raf（V600E）的挑战之一是对野生型蛋白B-Raf（WT）具有足够的选择性，因为对后者的抑制与正常组织中的增生有关。最近的研究表明，诱导'DFG-in /αC-螺旋-出去'构象（IIB型）的B-Raf抑制剂可能对B-Raf（V600E）表现出更高的选择性。为了探索这一假设，我们将IIA型抑制剂（1）转变为一系列IIB型抑制剂（磺酰胺和磺酰胺4-6），并研究了SAR。引入了三种选择性指数以促进分析：B-Raf（V600E）/ B-Raf（WT）生化（（b）S），细胞（（c）S）选择性和磷酸化ERK活化（（p ）一种）。我们的数据表明，α-支化磺酰胺和磺酰胺比线性衍生物具有更高的选择性。我们根据来自文献的结构信息分析合理化了这一发现，并为先前被认为对所需的B-Raf（V600E）选择性负责的单体B-Raf-抑制剂复合物提供了证据。
• NOVEL PURINYLPYRIDINYLAMINO-2,4-DIFLUOROPHENYL SULFONAMIDE DERIVATIVE, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST RAF KINASE, CONTAINING SAME AS ACTIVE INGREDIENT
  申请人：Youai Co., Ltd.

  公开号：EP2647637A2

  公开（公告）日：2013-10-09

  A novel purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition with an inhibitory activity against Raf kinase, containing the same as an active ingredient are provided. The purinylpyridinylamino-2,4-difluorophenyl sulfonamide derivative of the present invention effectively regulates the activity of B-Raf kinase, and thus may be useful for preventing or treating cancers induced by the over-activation of Raf kinase, especially various melanoma, colorectal cancer, prostate cancer, thyroid cancer, ovarian cancer and the like.

  本发明提供了一种新的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯磺酰胺衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法以及以其为活性成分的对 Raf 激酶具有抑制活性的药物组合物。本发明的嘌呤吡啶基氨基-2,4-二氟苯磺酰胺衍生物可有效调节B-Raf激酶的活性，因此可用于预防或治疗由Raf激酶过度激活诱发的癌症，特别是各种黑色素瘤、结直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等。
• PURINYLPYRIDINYLAMINO-2,4-DIFLUOROPHENYL SULFONAMIDE DERIVATIVE, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST RAF KINASE, CONTAINING SAME AS ACTIVE INGREDIENT
  申请人：Medpacto Inc.

  公开号：EP2647637B1

  公开（公告）日：2016-02-03
• US9216981B2
  申请人：——

  公开号：US9216981B2

  公开（公告）日：2015-12-22
• [EN] NOVEL PURINYLPYRIDINYLAMINO-2,4-DIFLUOROPHENYL SULFONAMIDE DERIVATIVE, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST RAF KINASE, CONTAINING SAME AS ACTIVE INGREDI<br/>[FR] NOUVEAU DÉRIVÉ DE PURINYLPYRIDINYLAMINO-2,4-DIFLUOROPHÉNYL SULFONAMIDE, SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CELUI-CI, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION, ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE AYANT UNE ACTIVITÉ INHIBITRICE CONTRE LA RAF KINASE, LE CONTENANT COMME P
  申请人：YOUAI CO LTD

  公开号：WO2012074249A2

  公开（公告）日：2012-06-07

  본 발명은 신규한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Raf 키나제의 저해활성을 가지는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 퓨리닐피리디닐아미노-2,4-디플루오로페닐 설폰아미드 유도체는 B-raf 키나제의 활성을 효과적으로 조절하므로 Raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환인 암, 그중에서도 다양한 흑색종, 대장암, 전립선암, 감상선암, 난소암 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.