2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮 | 371242-69-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
• 英文名称: 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one
• 英文别名: IC 87114；2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(o-tolyl)-5-(methyl)-3H-quinazolin-4-one；2-((6-amino-9H-purin-9-yl)methyl)-5-methyl-3-(otolyl)quinazolin-4(3H)-one；2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylphenyl)quinazolin-4-one
• CAS: 371242-69-2
• 化学式: C₂₂H₁₉N₇O
• 分子量: 397.439
• InChiKey: GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  673.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMF 中≥6.62 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

IC-87114 是一种选择性的 PI3Kδ 抑制剂，其 IC50 值为 0.5 μM。与 PI3Kγ 和 PI3Kα/β 相比，它在作用于 PI3Kδ 上的选择性分别高 58 倍和 100 倍。

体外研究

IC87114 是一种有效选择性的 PI3Kδ 抑制剂。其 IC50 值为 0.5 μM，相较于其他 PI3K 亚型的抑制作用，它具有更高的选择性（约 50 倍甚至更高）。根据细胞类型的不同，IC87114 可以降低 TNFα 诱导信号中的 Akt 磷酸化和 PDK1 酶活性。此外，IC87114 能够抑制中性白细胞的极化、fMLP 刺激下 PIP3 的产生以及趋药性。

在体外实验中，IC87114 显著减少卵清蛋白（OVA）诱导的全部粒细胞、嗜酸粒细胞、中性白细胞和淋巴细胞进入肺部，同时降低 IL-4、IL-5、IL-13 的水平以及 RANTES。这种作用表现出剂量依赖性。IC87114 还显著减少了 IgE、OVA 特异性 IgE 和 LTC4 血清水平，并明显降低了 OVA 诱导的 IL-4、IL-5、IL-13、ICAM-1、VCAM-1、RANTES 及嗜酸细胞活化趋化因子的表达。此外，IC87114 还能显著降低 OVA 诱导的 Akt 丝氨酸磷酸化，后者是 PI3K 信号通路的一个下游效应器。

在体外研究中，IC87114 能够抑制急性骨髓性白血病的增殖，并增强拓扑异构酶 II 抑制剂作用于特定 PI3Kδ 亚型的效果。

体内研究

IC87114 在有炎症反应的小鼠模型中能够阻断 TNFα 刺激引起的弹性蛋白酶从中性粒细胞的胞外分泌。在体内实验中，IC87114 表现出合适的药物动力学特性，适用于疾病模型。

特征

IC-87114 是首个 PI3K 亚型选择性抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  嘌呤 、 2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮 生成 2-(7-Amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one
  参考文献：
  名称：

  Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta

  摘要：

  本发明揭示了抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型（PI3Kδ）活性的方法，以及治疗免疫和炎症等PI3Kδ在白细胞功能中发挥作用的疾病的方法。优选地，这些方法采用能够选择性抑制PI3Kδ的活性剂，而不显著抑制其他PI3K亚型的活性。提供了抑制PI3Kδ活性的化合物，包括选择性抑制PI3Kδ活性的化合物。还提供了使用PI3Kδ抑制剂化合物抑制癌细胞生长或增殖的方法。因此，本发明提供了使用PI3Kδ抑制剂化合物在体外和体内抑制PI3Kδ介导的过程的方法。

  公开号：

  US20040266780A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(氯甲基)-5-甲基-3-邻甲苯喹唑啉-4(3H)-酮 、 腺嘌呤 在 potassium carbonate 作用下， 以 DMF (N,N-dimethyl-formamide) 为溶剂， 以20%的产率得到2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
  参考文献：
  名称：

  Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta

  摘要：

  本文揭示了抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ异构体（PI3Kδ）活性的方法，以及治疗疾病的方法，例如免疫和炎症紊乱，其中PI3Kδ在白细胞功能中发挥作用。最好的方法是使用能够选择性抑制PI3Kδ的活性的活性剂，同时不显著抑制其他PI3K异构体活性。提供了抑制PI3Kδ活性的化合物，包括选择性抑制PI3Kδ活性的化合物。还提供了使用PI3Kδ抑制剂化合物抑制癌细胞生长或增殖的方法。因此，本发明提供了使用PI3Kδ抑制剂化合物在体外和体内抑制PI3Kδ介导的过程的方法。

  公开号：

  US06667300B2

文献信息

• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• THIAZOLYL-DIHYDRO-CHINAZOLINE
  申请人：Brandl Trixi

  公开号：US20070238746A1

  公开（公告）日：2007-10-11

  Disclosed are compounds of general formula (I), wherein the groups A, R 1 , R 2 , R a and R b have the meanings given in the claims and specification, the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and the mixtures thereof, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates thereof, and processes for preparing these thiazolyl-dihydro-quinazolines and the use thereof as pharmaceutical compositions.

  揭示了一般式(I)的化合物， 其中，基团A，R1，R2，Ra和Rb具有权利要求和说明中给定的含义，其互变异构体，拉克酸盐，对映体，非对映体和它们的混合物，以及可选择的药理学上可接受的酸加盐，溶剂合物和水合物，以及制备这些噻唑基-二氢喹唑啉并将其用作药物组合物的方法。
• THIAZOLYL-DIHYDRO-INDAZOLE
  申请人：Maier Udo

  公开号：US20070259855A1

  公开（公告）日：2007-11-08

  Disclosed are compounds of general formula (I), wherein the groups R 1 , R 2 , R a and R b have the meanings given in the claims and specification, the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and the mixtures thereof, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates thereof, and processes for preparing these thiazolyl-dihydro-indazoles and the use thereof as pharmaceutical compositions.

  揭示了一般式(I)的化合物， 其中基团R1、R2、Ra和Rb具有权利要求和说明中给定的含义，其互变异构体、消旋体、对映体、非对映异构体及其混合物，以及可选择的药理学上可接受的酸加盐、溶剂化合物和水合物，以及制备这些噻唑基二氢吲唑烷并将其用作药物组合物的方法。
• Use of Inhibitors of the Activity or Function of PI3K
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20150342951A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The invention relates to new uses of PI3K inhibitors, wherein said inhibitors have an inhibitory action on the PI3K isoform delta for the treatment of immunopathology in a subject suffering from a disease or disorder selected from malaria, leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis and/or neurocysticercosis, via functional inhibition of TLR9 of the infected subject.

  该发明涉及PI3K抑制剂的新用途，其中所述抑制剂对PI3K同工酶δ具有抑制作用，用于治疗患有疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病和/或神经囊虫病等疾病或紊乱的受试者的免疫病理学，通过对感染受试者的TLR9的功能抑制。
• TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS
  申请人：Curis, Inc.

  公开号：US20130102595A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K-ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of: (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) administering to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：（1）识别患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和（2）向受试者施用（i）PI3激酶抑制剂和（ii）HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以联合治疗有效的剂量进行施用。