5-氨基-N-[1-[[5-(1,1-二甲基乙基)-1,3,4-恶二唑-2-基]羰基]-2-甲基丙基]-6-氧-2-苯基-1(6H)-嘧啶乙酰胺 | 208848-19-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 5-氨基-N-[1-[[5-(1,1-二甲基乙基)-1,3,4-恶二唑-2-基]羰基]-2-甲基丙基]-6-氧-2-苯基-1(6H)-嘧啶乙酰胺
• 中文别名: 夫瑞司他 ONO6818
• 英文名称: Freselestat
• 英文别名: ONO-6818；(RS)-N-[1-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonyl)-2-methylpropyl]-2-(6-oxo-2-phenyl-5-amino-1,6-dihydropyrimidin-1-yl)acetamide；2-[5-amino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl]-N-[1-[[5-(t-butyl)-1,3,4-oxadiazole-2-yl]carbonyl]-2-methylpropyl]acetamide；N-((1RS)-1-(2-t-butyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylcarbonyl)-2-methylpropyl)-2-(5-amino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidin-1-yl)acetamide；2-(5-amino-6-oxo-2-phenylpyrimidin-1-yl)-N-[1-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]acetamide
• CAS: 208848-19-5
• 化学式: C₂₃H₂₈N₆O₄
• 分子量: 452.513
• InChiKey: YSIHYROEMJSOAS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  151-153oC
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

Freselestat (ONO-6818) 是一种有效且具有口服活性的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其Ki值为12.2 nM。Freselestat 对其他蛋白酶（如胰蛋白酶、蛋白酶3、胰弹性蛋白酶、纤溶酶、凝血酶、胶原酶、组织蛋白酶G和鼠巨噬细胞弹性蛋白酶）的活性低约100倍，并具有显著的抗炎活性。

靶点

• Ki: 12.2 nM (嗜中性粒细胞弹性蛋白酶)

体外研究

通过循环新鲜肝素化（3.75 U/mL）的人类血液来建立模拟体外循环，持续时间为120分钟，并在膜氧合器和滚筒泵中加入或不加入1.0 μM的Freselestat (ONO-6818)。结果显示，在使用Freselestat组中嗜中性粒细胞弹性蛋白酶水平显著降低。Freselestat 显著减少了白介素 8 和 C5b-9 的产生，但未对循环中的 CD11b 和 L-选择素表达造成影响。

体内研究

Freselestat (ONO-6818; 每日口服给药；剂量为10-100 mg/kg；持续8周) 处理可剂量依赖性地减轻人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）诱导的肺髓过氧化物酶活性、血红蛋白水平和支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量增加。ONO-6818通过减少肺出血和肺内中性粒细胞积累，有效减轻了由 HNE 引起的急性肺损伤。

实验动物模型：

• 动物种类：雄性Wistar大鼠
• 体重：228 g
• 诱导方式：人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）诱导
• 给药剂量：10 mg/kg, 100 mg/kg
• 给药途径：口服；每日给药，持续8周
• 实验结果：剂量依赖性地减轻了 HNE 引起的肺髓过氧化物酶活性、血红蛋白水平和支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量增加。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-[2-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(methylethyl)-2-oxoethyl]-2-{6-oxo-2-phenyl-5-[(phenylmethoxy)carbamido]hydropyrimidinyl}acetamide 在 palladium-carbon 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 生成 5-氨基-N-[1-[[5-(1,1-二甲基乙基)-1,3,4-恶二唑-2-基]羰基]-2-甲基丙基]-6-氧-2-苯基-1(6H)-嘧啶乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same

  摘要：

  氧代唑衍生物由以下公式（I）表示：（其中R1代表氢原子或氨基保护基团；R2、R3和R4分别表示烷基基团、环烷基基团、苯基基团（可能被取代），或3,4-亚甲二氧基苯基基团，或R3和R4一起表示C2-6烷基基团），制备该衍生物的方法，以及使用上述衍生物制备由以下公式（II）表示的氧代唑衍生物的方法：（其中所有符号的含义与上述描述相同）。根据本发明，通过较少的步骤以高产率生产由公式（II）表示的化合物。

  公开号：

  US06534658B1

文献信息

• 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same
  申请人：Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US06534658B1

  公开（公告）日：2003-03-18

  Oxadiazole derivatives represented by formula (I): (wherein R1 represents a hydrogen atom or an amino-protective group; R2, R3, and R4 each independently represents an alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group which may be substituted, or a 3,4-methylenedioxyphenyl group, or R3 and R4 are taken together to represent a C2-6 alkylene group), a process of producing the same, and a process for producing oxadiazole derivatives represented by formula (II): (wherein all symbols have the same meanings as described above) using the above derivative. According to the invention, the compound represented by formula (II) is produced through fewer steps in a high yield.

  氧代唑衍生物由以下公式（I）表示：（其中R1代表氢原子或氨基保护基团；R2、R3和R4分别表示烷基基团、环烷基基团、苯基基团（可能被取代），或3,4-亚甲二氧基苯基基团，或R3和R4一起表示C2-6烷基基团），制备该衍生物的方法，以及使用上述衍生物制备由以下公式（II）表示的氧代唑衍生物的方法：（其中所有符号的含义与上述描述相同）。根据本发明，通过较少的步骤以高产率生产由公式（II）表示的化合物。
• Remedies for inflammatory bowel diseases
  申请人：——

  公开号：US20030212115A1

  公开（公告）日：2003-11-13

  Prophylactic and/or therapeutic drugs against ulcerative colitis, which include five-member heterocyclic compounds represented by the formula (I) or these nontoxic salts as active principle, 1 (wherein Z represents the group containing &agr;-aminocarbonyl group, R 1 represents (1) substituted alkyl, alkenyl or alkynyl groups, (2) OH, (3) amino, (4) alkylamino, (5) dialkylamino, etc., X and Y represent oxygen atom, sulfur atom or substituted nitrogen atom.)

  预防和/或治疗溃疡性结肠炎的药物，包括由式(I)表示的五元杂环化合物或这些无毒盐作为活性成分，其中Z代表含有α-氨基羰基的基团，R1代表(1)取代烷基、烯基或炔基基团，(2) OH，(3) 氨基，(4) 烷基氨基，(5) 二烷基氨基等，X和Y代表氧原子、硫原子或取代的氮原子。
• Airway mucus secretion inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20030216324A1

  公开（公告）日：2003-11-20

  Prophylactic and/or therapeutic drugs against diseases with the augmentative airway mucus secretion, which include five-member heterocyclic compounds represented by the formula (I) or these nontoxic salts as active principle, 1 (wherein Z represents the group containing &agr;-aminocarbonyl group, R 1 represents (1) substituted alkyl, alkenyl or alkynyl groups, (2)OH, (3)amino, (4)alkylamino, (5)dialkylamino, etc., X and Y represent oxygen atom, sulfur atom or substituted nitrogen atom.)

  预防和/或治疗增多的气道粘液分泌疾病的药物，包括由式(I)所代表的五元杂环化合物或这些无毒盐作为活性原理，其中Z代表含有α-氨基羰基的基团，R1代表(1)取代烷基、烯基或炔基基团，(2) OH，(3) 氨基，(4) 烷基氨基，(5) 二烷基氨基等，X和Y代表氧原子、硫原子或取代的氮原子。
• Pyrimidine derivatives and process for preparing the same
  申请人：——

  公开号：US20040063936A1

  公开（公告）日：2004-04-01

  A pyrimidine derivative compound of formula (I) or a salt thereof and a method for the preparation thereof. The pyrimidine derivative of formula (I) or a salt thereof is useful as important synthetic intermediate for a pharmaceutical a drug. The method for the preparation of the present invention can provide the compound of formula (E), which is useful as a pharmaceutical drug, more efficiently than conventional method does. (All symbols in the formulae have the same meaning as depicted in the specification) 1

  公式（I）的嘧啶衍生物化合物或其盐以及其制备方法。公式（I）的嘧啶衍生物或其盐在药物制剂中作为重要的合成中间体。本发明的制备方法比传统方法更高效地提供公式（E）的化合物，该化合物在药物制剂中具有重要作用。（公式中的所有符号与说明书中描述的含义相同）1
• 1,3,4-Oxadiazole derivatives and process for producing the same
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20030153758A1

  公开（公告）日：2003-08-14

  Oxadiazole derivatives represented by formula (I): 1 (wherein R 1 represents a hydrogen atom or an amino-protective group; R 2 , R 3 , and R 4 each independently represents an alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group which may be substituted, or a 3,4-methylenedioxyphenyl group, or R 3 and R 4 are taken together to represent a C 2-6 alkylene group), a process of producing the same, and a process for producing oxadiazole derivatives represented by formula (II): 2 (wherein all symbols have the same meanings as described above) using the above derivative. According to the invention, the compound represented by formula (II) is produced through fewer steps in a high yield.

  公式（I）表示的Oxadiazole衍生物：1（其中R1表示氢原子或氨基保护基；R2、R3和R4各自独立地表示烷基、环烷基、苯基（可能被取代）或3,4-亚甲二氧基苯基，或R3和R4一起表示C2-6烷基），制备该化合物的过程以及使用上述衍生物制备公式（II）表示的Oxadiazole衍生物的过程：2（其中所有符号的含义与上述相同）。根据本发明，在高收率下通过较少的步骤制备出公式（II）表示的化合物。