Phac-Arg(Pbf)-Val-Arg(Pbf)-OH | 1206472-90-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Phac-Arg(Pbf)-Val-Arg(Pbf)-OH
• 英文别名: benzylcarbonyl-Arg(Pbf)(Pbf)-Val-Arg(Pbf)(Pbf)-OH；(2S)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3H-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3H-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoic acid
• CAS: 1206472-90-3
• 化学式: C₅₁H₇₃N₉O₁₁S₂
• 分子量: 1052.33
• InChiKey: TWTLNNFGBVYFGJ-ZHTZQEILSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  73
• 可旋转键数：
  23
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  329
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Phac-Arg(Pbf)-Val-Arg(Pbf)-OH 、 苄胺 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 6-氯-1-羟基苯并三氮唑 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  底物-模拟弗林蛋白酶抑制剂的优化

  摘要：

  前蛋白转化酶弗林蛋白酶是药物设计的潜在目标，尤其是对于抑制弗林蛋白酶依赖性病毒复制的抑制。到目前为止，鉴定出的所有有效的合成弗林蛋白酶抑制剂都是多元化合物。我们以前开发的抑制剂4-（胍基甲基）苯基乙酰基-Arg-Tle-Arg-4-ami基苄基酰胺（MI-1148）被发现具有最高的效价。小鼠的初步研究表明，该四元化合物的治疗范围狭窄，而某些三元类似物的毒性则大大降低。这表明毒性至少在某种程度上取决于该抑制剂的整体多元特性。因此，在第一种方法中，将MI-1148的C末端联苯胺替换为碱性较低的P1残基。尽管效力降低，但仍有少数化合物在低纳摩尔范围内抑制弗林蛋白酶，但在细胞中的功效微不足道。在第二种方法中，将P2精氨酸替换为赖氨酸。与MI-1148相比，这种弗林蛋白酶抑制剂的效力略有降低，但在细胞培养中对西尼罗河和登革热病毒表现出相似的抗病毒活性，在小鼠中的毒性也有所降低。这些结果为开发有效且耐

  DOI：

  10.1002/cmdc.201700596
• 作为产物：
  描述：

  在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 Phac-Arg(Pbf)-Val-Arg(Pbf)-OH
  参考文献：
  名称：

  New substrate analogue furin inhibitors derived from 4-amidinobenzylamide

  摘要：

  A series of new peptidomimetic furin inhibitors was synthesized, which was derived from our previously described lead structure phenylacetyl-Arg-Val-Arg-4-amidinobenzylamide (1). Substitution of Val by other amino acid residues revealed several highly potent furin inhibitors with K(i) values of less than 2 nM, containing guanidinoalanine, Ile, Phe or Tyr in the P3 position. The replacement of the P2 Arg by Lys was also well accepted, whereas the incorporation of D-amino acids at various positions resulted in poor inhibitors. The use of the 4-amidinobenzylamide group provides convenient synthetic access to stable proprotein convertase inhibitors and derivatives as biochemical tools and for further studies in cell culture. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.06.091

文献信息

• Potent Inhibitors of Furin and Furin-like Proprotein Convertases Containing Decarboxylated P1 Arginine Mimetics
  作者：Gero L. Becker、Frank Sielaff、Manuel E. Than、Iris Lindberg、Sophie Routhier、Robert Day、Yinghui Lu、Wolfgang Garten、Torsten Steinmetzer

  DOI：10.1021/jm9012455

  日期：2010.2.11

  arginine mimetics in the P1 position of substrate analogue peptidic inhibitors, we could identify highly potent furin inhibitors. The most potent compound, phenylacetyl-Arg-Val-Arg-4-amidinobenzylamide (15), inhibits furin with a Ki value of 0.81 nM and has also comparable affinity to other PCs like PC1/3, PACE4, and PC5/6, whereas PC2 and PC7 or trypsin-like serine proteases were poorly affected. In fowl

  弗林蛋白酶属于前蛋白转化酶 (PC) 家族，参与许多正常的生理和致病过程，如病毒繁殖、细菌毒素激活、癌症和转移。弗林蛋白酶和相关的弗林蛋白酶样 PCs 在特征的多元共有序列上切割它们的底物，优先在精氨酸残基之后。通过在底物类似物肽抑制剂的 P1 位置加入脱羧精氨酸模拟物，我们可以鉴定高效的弗林蛋白酶抑制剂。最有效的化合物苯乙酰基-Arg-Val-Arg-4-脒基苄基酰胺 ( 15 ) 以K i抑制弗林蛋白酶0.81 nM 的值，并且与其他 PC（如 PC1/3、PACE4 和 PC5/6）具有相当的亲和力，而 PC2 和 PC7 或胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶受到的影响很小。在禽瘟病毒（甲型流感，H7N1）感染的 MDCK 细胞中，抑制剂15抑制蛋白水解血凝素裂解，并能够在长期感染测试中减少病毒传播。分子建模揭示了弗林蛋白酶 S1 口袋中 4-脒基苄基酰胺残基的几个关键相互作用，有助于这些抑制剂的优异亲和力。
• Novel Furin Inhibitors with Potent Anti-infectious Activity
  作者：Kornelia Hardes、Gero L. Becker、Yinghui Lu、Sven O. Dahms、Susanne Köhler、Wolfgang Beyer、Kirsten Sandvig、Hiroyuki Yamamoto、Iris Lindberg、Lisa Walz、Veronika von Messling、Manuel E. Than、Wolfgang Garten、Torsten Steinmetzer

  DOI：10.1002/cmdc.201500103

  日期：2015.7

  peptidomimetic furin inhibitors with unnatural amino acid residues in the P3 position were synthesized. The most potent compound 4‐guanidinomethyl‐phenylacteyl‐Arg‐Tle‐Arg‐4‐amidinobenzylamide (MI‐1148) inhibits furin with a Ki value of 5.5 pM. The derivatives also strongly inhibit PC1/3, whereas PC2 is less affected. Selected inhibitors were tested in cell culture for antibacterial and antiviral activity against

  合成了在P3位具有非天然氨基酸残基的新型拟肽弗林蛋白酶抑制剂。最有效的化合物4-胍基甲基苯基乙酰基-Arg-Tle-Arg-4-ami基苄基酰胺（MI-1148）抑制弗林蛋白酶的K i值为5.5 p M。衍生物也强烈抑制PC1 / 3，而PC2受影响较小。在细胞培养物中测试了选定的抑制剂对已知依赖弗林蛋白酶活性的传染剂的抗菌和抗病毒活性。在弗林蛋白酶抑制剂的存在下，观察到了对炭疽和白喉毒素的显着保护作用。此外，强烈抑制了高致病性的H5N1和H7N1禽流感病毒的传播以及犬瘟热病毒的传播。抑制剂MI-1148与人弗林蛋白酶复合后结晶。P5苯环对位的N端胍基甲基的位置与先前发现的在结构上相关的抑制剂之间的位置相同，该抑制剂在间位含有该取代基位置，从而维持所有重要的P5互动。我们的结果证实，弗林蛋白酶的抑制是短期治疗急性传染病的有前途的策略。
• New substrate analogue furin inhibitors derived from 4-amidinobenzylamide
  作者：Gero L. Becker、Kornelia Hardes、Torsten Steinmetzer

  DOI：10.1016/j.bmcl.2011.06.091

  日期：2011.8

  A series of new peptidomimetic furin inhibitors was synthesized, which was derived from our previously described lead structure phenylacetyl-Arg-Val-Arg-4-amidinobenzylamide (1). Substitution of Val by other amino acid residues revealed several highly potent furin inhibitors with K(i) values of less than 2 nM, containing guanidinoalanine, Ile, Phe or Tyr in the P3 position. The replacement of the P2 Arg by Lys was also well accepted, whereas the incorporation of D-amino acids at various positions resulted in poor inhibitors. The use of the 4-amidinobenzylamide group provides convenient synthetic access to stable proprotein convertase inhibitors and derivatives as biochemical tools and for further studies in cell culture. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Optimization of Substrate-Analogue Furin Inhibitors
  作者：Teodora Ivanova、Kornelia Hardes、Stephanie Kallis、Sven O. Dahms、Manuel E. Than、Sebastian Künzel、Eva Böttcher-Friebertshäuser、Iris Lindberg、Guan-Sheng Jiao、Ralf Bartenschlager、Torsten Steinmetzer

  DOI：10.1002/cmdc.201700596

  日期：2017.12.7

  multibasic character of this inhibitor. Therefore, in a first approach, the C‐terminal benzamidine of MI‐1148 was replaced by less basic P1 residues. Despite decreased potency, a few compounds still inhibit furin in the low nanomolar range, but display negligible efficacy in cells. In a second approach, the P2 arginine was replaced by lysine; compared to MI‐1148, this furin inhibitor has slightly decreased

  前蛋白转化酶弗林蛋白酶是药物设计的潜在目标，尤其是对于抑制弗林蛋白酶依赖性病毒复制的抑制。到目前为止，鉴定出的所有有效的合成弗林蛋白酶抑制剂都是多元化合物。我们以前开发的抑制剂4-（胍基甲基）苯基乙酰基-Arg-Tle-Arg-4-ami基苄基酰胺（MI-1148）被发现具有最高的效价。小鼠的初步研究表明，该四元化合物的治疗范围狭窄，而某些三元类似物的毒性则大大降低。这表明毒性至少在某种程度上取决于该抑制剂的整体多元特性。因此，在第一种方法中，将MI-1148的C末端联苯胺替换为碱性较低的P1残基。尽管效力降低，但仍有少数化合物在低纳摩尔范围内抑制弗林蛋白酶，但在细胞中的功效微不足道。在第二种方法中，将P2精氨酸替换为赖氨酸。与MI-1148相比，这种弗林蛋白酶抑制剂的效力略有降低，但在细胞培养中对西尼罗河和登革热病毒表现出相似的抗病毒活性，在小鼠中的毒性也有所降低。这些结果为开发有效且耐