N^α-[3-(tert-butyloxycarbonylamino)-2(R,S)-(benzyloxycarbamoyl)propionyl]-leucyl-O-methyl-tyrosine N-methylamide | 458532-03-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N^α-[3-(tert-butyloxycarbonylamino)-2(R,S)-(benzyloxycarbamoyl)propionyl]-leucyl-O-methyl-tyrosine N-methylamide
• 英文别名: tert-butyl N-[2-[[(2S)-1-[[(2S)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]-3-oxo-3-(phenylmethoxyamino)propyl]carbamate
• CAS: 458532-03-1
• 化学式: C₃₃H₄₇N₅O₈
• 分子量: 641.765
• InChiKey: HHFQBLBZKVTBMP-DCYPJBMNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  173
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N^α-[3-(tert-butyloxycarbonylamino)-2(R,S)-(benzyloxycarbamoyl)propionyl]-leucyl-O-methyl-tyrosine N-methylamide 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以98%的产率得到(2-Hydroxycarbamoyl-2-{(S)-1-[(S)-2-(4-methoxy-phenyl)-1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl]-3-methyl-butylcarbamoyl}-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Sulfur Based Inhibitors of Matrix Metalloproteinase-1.

  摘要：

  成纤维细胞胶原酶（MMP-1）是基质金属蛋白酶家族的一员，被认为是关节炎的病理机制之一，它通过切割软骨中的三重螺旋II型胶原蛋白发挥作用。基于其活性位点锌结合模式与羟肟酸的相似性，我们设计并合成了含有α-巯基羰基的化合物（3—5），这些化合物包含了作为酶识别位点的不同肽序列。包含P4–P1肽的化合物（3）表现出与羟肟酸（1）和羧酸（2）类型抑制剂相当的强抑制作用，对MMP-1的IC50值为10−6小于M的量级。然而，与抑制剂（3）相关的化合物（6—8）显示出下降或无抑制活性。这些结果表明，羰基和巯基的共存可能对抑制作用至关重要，并且这两个官能团之间的距离对抑制效能也很重要。对于Pn'肽的包含化合物（4a—k），除了4h和4k以外，所有化合物的IC50值均低于亚纳摩尔。其中，在强抑制作用方面，Leu作为P1'氨基酸优于Phe和Val，而P2'位的氨基酸是必要的，并且优先选择Phe。将Pn肽插入4d或4k生成化合物5a—c，并未增加4d和4k的活性。将巯基替换为其他官能团则失去了化合物4a的活性。通过合成4a的两种异构体还确定了在巯基连接位置的立体化学偏好，发现S构型的化合物（36b）的效能约为相应R-异构体（36a）的100倍。

  DOI：

  10.1248/cpb.50.239
• 作为产物：
  描述：

  H-Leu-Tyr(Me)-NHMe*HCl 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 N^α-[3-(tert-butyloxycarbonylamino)-2(R,S)-(benzyloxycarbamoyl)propionyl]-leucyl-O-methyl-tyrosine N-methylamide
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Sulfur Based Inhibitors of Matrix Metalloproteinase-1.

  摘要：

  成纤维细胞胶原酶（MMP-1）是基质金属蛋白酶家族的一员，被认为是关节炎的病理机制之一，它通过切割软骨中的三重螺旋II型胶原蛋白发挥作用。基于其活性位点锌结合模式与羟肟酸的相似性，我们设计并合成了含有α-巯基羰基的化合物（3—5），这些化合物包含了作为酶识别位点的不同肽序列。包含P4–P1肽的化合物（3）表现出与羟肟酸（1）和羧酸（2）类型抑制剂相当的强抑制作用，对MMP-1的IC50值为10−6小于M的量级。然而，与抑制剂（3）相关的化合物（6—8）显示出下降或无抑制活性。这些结果表明，羰基和巯基的共存可能对抑制作用至关重要，并且这两个官能团之间的距离对抑制效能也很重要。对于Pn'肽的包含化合物（4a—k），除了4h和4k以外，所有化合物的IC50值均低于亚纳摩尔。其中，在强抑制作用方面，Leu作为P1'氨基酸优于Phe和Val，而P2'位的氨基酸是必要的，并且优先选择Phe。将Pn肽插入4d或4k生成化合物5a—c，并未增加4d和4k的活性。将巯基替换为其他官能团则失去了化合物4a的活性。通过合成4a的两种异构体还确定了在巯基连接位置的立体化学偏好，发现S构型的化合物（36b）的效能约为相应R-异构体（36a）的100倍。

  DOI：

  10.1248/cpb.50.239