2,5-dibutyl-2,4-dihydro-4-[[2-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl]-4'-yl]methyl]-3H-1,2,4-triazol-3-one | 133690-62-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2,5-dibutyl-2,4-dihydro-4-[[2-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl]-4'-yl]methyl]-3H-1,2,4-triazol-3-one
• 英文别名: 2,5-dibutyl-4-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,2,4-triazol-3-one
• CAS: 133690-62-7
• 化学式: C₂₄H₂₉N₇O
• 分子量: 431.541
• InChiKey: STODEQQYGGTXOS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  90.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  厄贝沙坦杂质19 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 trimethyltin azide 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 sodium methylate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 25.0 ℃ 、275.79 kPa 条件下， 反应 148.0h， 生成 2,5-dibutyl-2,4-dihydro-4-[[2-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl]-4'-yl]methyl]-3H-1,2,4-triazol-3-one
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and structure-activity relationships of nonpeptide, potent triazolone-based angiotensin II receptor antagonists

  摘要：

  2,5-Dibutyl-2,4-dihydro-4-[[2-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4'-yl]methyl] -3H-1,2,4-triazol-3-one, SC-51316, was synthesized as a potent and orally active angiotensin II (AII) receptor antagonist with a long duration of action. To explore the lipophilic pocket in the AII receptor interacting with the substituent at the 2-position of triazolone-based antagonists, a series of compounds were prepared and evaluated for receptor binding affinity and antagonism of AII-contracted rabbit aortic rings. It has been found that the pocket is very spacious and can accommodate different sizes of lipophilic groups and various functionalities. Acidic groups generally result in a slight decrease in binding affinity. Branched chains are unfavorable. The freedom of rotation around C2-C3 in the flexible side chain is crucial for good binding. The 2-phenylethyl-substituted triazolone analogue exhibits the highest in vitro potency among all compounds that have been synthesized.

  DOI：

  10.1021/jm00067a015

文献信息

• N-substituted-1, 2, 4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
  申请人：G.D. Searle & Co.

  公开号：US20010020100A1

  公开（公告）日：2001-09-06

  A class of N-substituted-1,2,4-triazolone compounds is described for use in treatment of cardiovascular disorders. Compounds of particular interest are angiotensin II antagonists of the formula 1 wherein R 1 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, 4-methylbutyl, n-pentyl, neopentyl, phenyl, benzyl, phenethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 1-oxoethyl, 1-oxopropyl, 1-oxobutyl, 1-oxopentyl and hydroxyalkyl; wherein R 2 is selected from ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, 4-methylbutyl, tert-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, propylthio and butylthio; wherein each of R 3 through R 11 is hydrido with the proviso that at least one of R 5 and R 9 must be selected from COOH, SH, PO 3 H 2 , SO 3 H, CONHNH 2 , CONHNHSO 2 CF 3 , OH, 2 wherein each of R 42 and R 43 is independently selected from chloro, cyano, nitro, trifluoromethyl, methoxycarbonyl and trifluoromethylsulfonyl. These compounds are particularly useful in treatment or control of hypertension and congestive heart failure.

  描述了一类N-取代-1,2,4-三唑酮化合物，用于治疗心血管疾病。特别感兴趣的化合物是公式1的血管紧张素II拮抗剂，其中R1从甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、4-甲基丁基、正戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环己基、环己基甲基、1-氧乙基、1-氧丙基、1-氧丁基、1-氧戊基和羟基中选择；其中R2从乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、4-甲基丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、丙硫基和丁硫基中选择；其中R3至R11中的每一个都是氢，但R5和R9中至少一个必须从COOH、SH、PO3H2、SO3H、CONHNH2、CONHNHSO2CF3、OH中选择；其中R42和R43中的每一个都是独立选择的氯、氰基、硝基、三氟甲基、羟甲酰氧基和三氟甲磺酰基。这些化合物在治疗或控制高血压和充血性心力衰竭方面特别有用。
• Azacyclische Verbindungen
  申请人：CIBA-GEIGY AG

  公开号：EP0475898A1

  公开（公告）日：1992-03-18

  Azacyclische Verbindungen der Formel worin X die Gruppe der Formel -C(R3)R4-[C(R5)R6]p-[C(R7)R8]q- (la) oder die Gruppe der Formel -N(R9)-(Ib) ist, R1 unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Hydroxy und Halogen besteht, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl ist, R2 Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl, S03H, P02H2, PO3H2 oder Halogenalkansulfonylamino ist, entweder R3, R4, R5, Rs, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder ein-oder mehrfach substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Halogen, gegebenenfalls verethertem Hydroxy, gegebenenfalls verestertem oder amidiertem Carboxy und gegebenenfalls substituiertem Amino besteht, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen durch O unterbrochenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen aromatischen Rest darstellen oder eines der drei Variablenpaare R3/R4, R5/R6 und R7/R8 einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und die Variablen der beiden anderen Variablenpaare unabhängig voneinander die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, Rg Wasserstoff oder unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus gegebenenfalls verethertem Hydroxy und gegebenenfalls verestertem oder amidiertem Carboxy besteht, ist, die Indices p und q unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen und die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiert sind, und gegebenenfalls die Tautomeren davon, jeweils in freier Form oder in Sakzform, sind in an sich bekannter Weise herstellbar und können beispielsweise als Arzneimittelwirskstoffe verwendet werden.

  式中的氮杂环化合物 其中 X 是式-C(R3)R4-[C(R5)R6]p-[C(R7)R8]q- (la)的基团或式-N(R9)-(Ib)的基团，R1 是未取代的或单取代或多取代的低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中取代基可以选自以下组别R2 是羧基、1H-四唑-5-基、S03H、P02H2、PO3H2 或卤代烷磺酰基氨基、R3、R4、R5、Rs、R7 和 R8 中的任一个独立地为氢、未取代或单取代或多取代的低级烷基、低级烯基或低级炔基，其中取代基可选自由卤素、任选醚化羟基、任选酯化或酰胺化羧基和任选取代的氨基、任选酯化或酰胺化羧基、环烷基、环烯基组成的组、代表被 O 或芳香基打断的脂族烃基，或 R3/R4、R5/R6 和 R7/R8 三对变量中的一个代表二价脂族烃基，且另外两对变量中相互独立的变量具有上述含义，Rg 代表氢或未取代或单取代或多取代的低级烷基、低级烯基或低级炔基、其中，取代基可以选自任选醚化羟基和任选酯化或酰胺化羧基组成的组，指数 p 和 q 独立地为 0 或 1，环 A 和 B 独立地任选被取代，以及任选以游离形式或糖形式存在的同系物，均可以本身已知的方式制备，并可用作活性药物成分等。
• Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un dérivé du benzofurane à activité antiarythmique pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
  申请人：SANOFI

  公开号：EP0752249A2

  公开（公告）日：1997-01-08

  L'invention concerne l'utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un dérivé du benzofurane à activité antiarythmique pour la préparation d'une composition pharmaceutique utile dans le traitement des affections cardiovasculaires, notamment dans le traitement de la défaillance cardiaque.

  本发明涉及一种血管紧张素 II 拮抗剂和一种具有抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物用于制备治疗心血管疾病，特别是治疗心力衰竭的药物组合物。
• [EN] N-SUBSTITUTED-1,2,4-TRIAZOLONE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS
  申请人：G.D. SEARLE & CO.

  公开号：WO1991018888A1

  公开（公告）日：1991-12-12

  (EN) A class of N-substituted-1,2,4-triazolone compounds is described for use in treatment of cardiovascular disorders. Compounds of particular interest are angiotensin II antagonists of formula (I), wherein R1 is selected from 2-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.1.3.7]dec-2-yl)ethyl, 3-phenylpropyl, 2-oxo-2-phenylethyl, 2-hyroxy-2-phenylethyl, 1,1-dimethylethyloxycarbonylmethyl, hexyl, ethoxycarbonylmethyl, carboxymethyl, 1-naphthalenylmethyl, 2-cyclohexylethyl, pentyl, ethoxycarbonylmethoxyethyl substituted with phenyl, carboxymethoxyethyl substituted with phenyl, 3,5,5-trimethylhexyl, (2-phenylmethoxy)-1-(phenylmethyl)-E-ethenyl, 1-benzoyl-2-phenylethyl, 1-oxobutyl, 2-(2,5-dimethyoxyphenyl)-2-oxoethyl, 2-phenyl-2-(phenylmethoxyethyl, 2-(2,5-dimethioxy-phenyl)-2-hydroxyethyl, 2-naphthalenylmethyl, methoxycarbonyl-butyl, ethoxycarbonylethyl substituted with benzoyl, 1-benzyoyl-1-methylethyl, 1-pentanoic acid, cyclopropylmethyl, 3-phenyl-2E-propenyl and 3-acetonitrile; wherein R2 is selected from ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, 4-methylbutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, 1-cyanobutyl, propylthio and butylthio; wherein each of R3 through R11 is hydrido with the proviso that at least one of R5 and R9 must be selected from COOH, SH, PO3H2, SO3H, CONHNH2, CONHNHSO2CF3, OH, (a), (b) and (c), wherein each of R42 and R43 is independently selected from chloro, cyano, nitro, trifluoromethyl, methoxycarbonyl and trifluoromethylsulfonyl. These compounds are particularly useful in treatment or control of hypertension and congestive heart failure.(FR) L'invention concerne une classe de composés de 1,2,4-triazolones à substitution N utilisés dans le traitement de troubles cardiovasculaires. Les composés présentant un intérêt particulier sont des antagonistes d'angiotensine II de la formule (I), dans laquelle R1 est choisi parmi 2-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.1.3.7]dec-2-yl)ethyl, 3-phénylpropyle, 2-oxo-2-phényléthyle, 2-hydroxy-2-phényléthyle, 1,1-diméthyléthyloxycarbonylméthyle, hexyle, éthoxycarbonylméthyle, carboxyméthyle, 1-naphtalènylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, pentyl, éthoxycarbonyleméthoxyéthyle remplacés par phényle, carboxyméthoxyéthyle remplacés par phényle, 3,5,5-triméthylhexyle, (2-phénylméthoxy)-1-(phénylméthyle)-E-éthènyle, 1-benzoyl-2-phényléthyle, 1-oxobutyl, 2-(2,5-diméthyoxyphényle)-2-oxoéthyle, 2-phényle-2-(phénylméthoxy)éthyle, 2-(2,5-diméthyoxy-phényle)-2-hydroxyéthyle, 2-naphtalènylméthyle, méthoxycarbonyle-butyl, éthoxycarbonyléthyle remplacés par benzoyle, 1-benzyoyle-1-méthyléthyle, acide-1-pentanoïque, cyclopropylméthyle, 3-phényle-2E-propényle et 3-acétonitryle; dans laquelle R2 est choisi entre éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, 4-méthylbutyle, tert-butyle, n-pentyle, néopentyle, 1-cyanobutyle, propylthio et butylthio; dans laquelle R3 à R11 représentent chacun hydrido à condition qu'au moins un des éléments R5 et R9 soient choisis parmi COOH, SH, PO3H2, SO3H, CONHNH2, CONHNHSO2CF3, OH, (a), (b) et (c), dans lesquels R42 et R43 sont choisis indépendamment entre chloro, cyano, nitro, trifluorométhyle, méthoxycarbonyle et trifluorométhylsulfonyle. Ces composés sont particulièrement utiles dans le traitement ou la régulation de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque.

  以下是一段英文文本的中文翻译： 有一类N-取代的1,2,4-三嗪化合物被描述用于治疗心血管疾病。其中特别感兴趣的化合物是抗angiotensin II型的，其分子式为(I)，其中R1选自以下物质： - 2-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.1.3.7]dec-2-yl)ethyl， - 3-phenylpropyl， - 2-oxo-2-phenylethyl， - 2-hydroxy-2-phenylethyl， - 1,1-dimethylethyloxycarbonylmethyl， - hexyl， - ethoxycarbonylmethyl， - carboxymethyl， - 1-naphthalenylmethyl， - 2-cyclohexylethyl， - pentyl， - ethoxycarbonylmethoxyethyl（其中被取代为含苯基）， - 2-phenyl，替换成phényle， - 2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl， - 2-phenyl-2-(phenylmethoxy)， - 2-phenyl-2-hydroxyethyl， - 2-naphthalenylmethyl， - methoxycarbonyl-butyl， - ethoxycarbonylide，其中被取代为带有苯基的， - 1-benzoyl-1-methylethyl， - 1-pentanoic acid， - cyclopropylmethyl， - 3-phenyl-2E-propenyl， - 3-acetanilide。 在其中，R2选自： - ethyl， - n-propyl， - isopropyl， - n-butyl， - sec-butyl， - isobutyl， - 4-methylbutyl， - tert-butyl， - n-pentyl， - neopentyl， - 1-cyanobutyl， - propylthio， - butylthio。 在R3至R11中，每个基团被称作hydrido。在括号中给出的条件下，至少一个R5和R9必须选自COOH，SH，PO3H2，SO3H，CONHNH2，CONHNHSO2CF3，OH，(a)，(b)，(c)。 在R42和R43在独立选自： - chloro， - cyano， - nitro， - trifluoromethyl， - methoxycarbonyl， - trifluoromethylsulfonyl。 这些化合物在治疗或控制高血压和心力衰竭方面特别有用。
• Triazolinones as nonpeptide angiotensin II antagonists. 1. Synthesis and evaluation of potent 2,4,5-trisubstituted triazolinones
  作者：Linda L. Chang、Wallace T. Ashton、Kelly L. Flanagan、Robert A. Strelitz、Malcolm MacCoss、William J. Greenlee、Raymond S. L. Chang、Victor J. Lotti、Kristie A. Faust

  DOI：10.1021/jm00069a015

  日期：1993.8

  A series of 2,4-dihydro-2,4,5-trisubstituted-3H-1,2,4-triazol-3-ones was prepared via several synthetic routes and evaluated as AII receptor antagonists in vitro and in vivo. The preferred compounds contained a [2'-(5-tetrazolyl)biphenyl-4-yl]methyl side chain at N4 and an n-butyl group at C5. A number of these bearing an alkyl or aralkyl substituent at N2 showed in vitro potency in the nanomolar range (rabbit aorta membrane receptor), and several of these, e.g., the 2,2-dimethyl-1-propyl analogue (54, IC50 = 2.1 nM), effectively blocked the AII pressor response in conscious rats with significant duration (2.5 h at 1 mg/kg orally for 54). Among analogues possessing aryl substituents at N2, ortho substitution on the phenyl moiety resulted in several derivatives with in vitro potency in the low nanomolar range. One of these, featuring a 2-(trifluoromethyl)phenyl substituent at N2 (25, IC50 = 1.2 nM), was effective at 1 mg/kg orally in the rat model, with a duration of >6 h. Implications for hydrophobic and hydrogen-bonding interactions with the AT1 receptor are discussed.