7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-[1-(苯氨基)乙基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 | 663619-89-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: 7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-[1-(苯氨基)乙基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
• 中文别名: (+/-)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯基氨基乙基)吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮
• 英文名称: 7-methyl-2-(4-morpholinyl)-9-[1-(phenylamino)ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
• 英文别名: TGX-221；(+/-)-7-methyl-2-morpholin-4-yl-9-(1-phenylaminoethyl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one；9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-(4-morpholinyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one；TGX211；TGX221；TGX 221；7-methyl-2-morpholino-9-(1-(phenylamino)ethyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one；9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-morpholin-4-ylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
• CAS: 663619-89-4
• 化学式: C₂₁H₂₄N₄O₂
• 分子量: 364.447
• InChiKey: CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  198-201oC
• 沸点：
  557.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（非常轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  57.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

TGX-221 是一种针对 p110β 的特定抑制剂，在无细胞试验中的 IC50 为 5 nM，对 p110β 的选择性是其对 p110α 作用的 1000 倍。

靶点

Target	Value
p110β (无细胞试验)	5 nM
p110δ (无细胞试验)	0.1 μM

体外研究

使用重组 p85/p110 进行体外 PI3K 实验，测定 TGX-221 对不同亚型的活性。TGX-221 显示出对 p110β 的有效且高度选择性作用，其 IC50 为 8.5 nM，而作用于 p110δ 的 IC50 则为 211 nM。此外，在 J774.2 巨噬细胞中局部应用 TGX-221 可降低胰岛素诱导的 PKB 在 Ser473 位点的磷酸化。在体外循环 (ECC) 模型中，TGX-221 抑制血小板-ECC 相互作用、血小板凝聚及血小板-粒细胞结合。最新研究显示，在 PC3 细胞中用 0.2 μM、2 μM 和 20 μM 的 TGX-221 处理，可抑制增殖并明显降低 p110β PI3K 亚型的活性。

体内研究

作为抗血栓形成的药物，TGX-221 按照 1+1 剂量 (49±13.9%) 和 3+3 剂量 (88±10.6%) 处理小鼠模型后，在 30 分钟内提高了综合血流量。此外，按 3+3 剂量处理的尾部出血时间 (BT) 及平均肾脏 BT 明显增加至 1560 和 1305。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-[1-(苯氨基)乙基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在 sodium tetrahydroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 TGX-D1
  参考文献：
  名称：

  Development of a Peptide–Drug Conjugate for Prostate Cancer Therapy

  摘要：

  TGX-221 is a highly potent phosphoinositide 3-kinase beta (PI3K beta) inhibitor that holds great promise as a novel chemotherapeutic agent to treat prostate cancer. However, poor solubility and lack of targetability limit its therapeutic applications. The objective of this present study is to develop a peptide-drug conjugate to specifically deliver TGX-221 to HER2 overexpressing prostate cancer cells. Four TGX-221 derivatives with added hydroxyl groups were synthesized for peptide conjugation. Among them, TGX-D1 exhibited a similar bioactivity to TGX-221, and it was selected for conjugation with a peptide promoiety containing a HER2-targeting ligand and a prostate specific antigen (PSA) substrate linkage. From this selection, the peptide-drug conjugate was proven to be gradually cleaved by PSA to release TGX-D1. Cellular uptake of the peptide-drug conjugate was significantly higher in prostate cancer cells compared to the parent drug. Moreover, both the peptide-drug conjugate and its cleaved products demonstrated comparable activities as the parent drug TGX-D1. Our results suggest that this peptide-drug conjugate may provide a promising chemotherapy for prostate cancer patients.

  DOI：

  10.1021/mp200007b
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 sodium tetrahydroborate 、 甲基磺酰氯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-[1-(苯氨基)乙基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
  参考文献：
  名称：

  Development of a Peptide–Drug Conjugate for Prostate Cancer Therapy

  摘要：

  TGX-221 is a highly potent phosphoinositide 3-kinase beta (PI3K beta) inhibitor that holds great promise as a novel chemotherapeutic agent to treat prostate cancer. However, poor solubility and lack of targetability limit its therapeutic applications. The objective of this present study is to develop a peptide-drug conjugate to specifically deliver TGX-221 to HER2 overexpressing prostate cancer cells. Four TGX-221 derivatives with added hydroxyl groups were synthesized for peptide conjugation. Among them, TGX-D1 exhibited a similar bioactivity to TGX-221, and it was selected for conjugation with a peptide promoiety containing a HER2-targeting ligand and a prostate specific antigen (PSA) substrate linkage. From this selection, the peptide-drug conjugate was proven to be gradually cleaved by PSA to release TGX-D1. Cellular uptake of the peptide-drug conjugate was significantly higher in prostate cancer cells compared to the parent drug. Moreover, both the peptide-drug conjugate and its cleaved products demonstrated comparable activities as the parent drug TGX-D1. Our results suggest that this peptide-drug conjugate may provide a promising chemotherapy for prostate cancer patients.

  DOI：

  10.1021/mp200007b

文献信息

• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。