(S)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-((1r,4S)-4-methoxycyclohexyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one | 2222941-39-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: (S)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-((1r,4S)-4-methoxycyclohexyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
• CAS: 2222941-39-9
• 化学式: C₂₄H₃₀N₄O₃
• 分子量: 422.527
• InChiKey: HZXAJSKHQNNCPE-FHWLQOOXSA-N

物化性质

• 沸点：
  677.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• pKa：
  15.28±0.40 (Predicted,Most Acidic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.78
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  82.18
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-((1r,4S)-4-methoxycyclohexyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one 、 3,4-二氟苯硼酸 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 di-μ-hydroxo-bis[(N,N,N'N'-tetramethylethylenediamine)copper(II)] chloride 、 氧气 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.34h， 以76.2%的产率得到(S)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-((1r,4S)-4-methoxycyclohexyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-(3,4-difluorophenyl)piperidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  (R)-5-methylpyrrolidin-2-ones 的设计、合成和生物学评价作为 p300 溴结构域抑制剂在多个肿瘤系中具有抗肿瘤活性

  摘要：

  p300/CBP溴结构域在转录调控中发挥重要作用，其过表达与癌症等多种疾病密切相关。该靶点的两种抑制剂目前正在进行临床试验，但只有 CCS1477 (A1)的化学结构已发表。在此，我们基于生物等排性和合理的支架跳跃原理对CCS1477的结构进行了修饰，发现了一系列新的p300溴结构域抑制剂，具有更高的效力。还鉴定了更多对 p300/CBP 溴结构域抑制敏感的肿瘤细胞系。在我们的新抑制剂中，( R )-5-methylpyrrolidin-2-one 衍生物B4是最有效的一种，对 p300 显示出相当的抑制活性 (IC 50 = 0.060 μM) 作为先导A1 (IC 50 = 0.064 μM) 在分子水平上，对各种肿瘤细胞的增殖抑制活性比A1 更强。进一步我们发现化合物B4具有较高的细胞通透性，克服了A1高外排率的缺陷，这也可以解释B4对敏感肿瘤细胞的抑制活性比先导A1更强的可能原因。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2022.105803
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-3,5-dimethylisoxazole 在 ammonium hydroxide 、 sodium dithionite 、 水 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 (S)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-((1r,4S)-4-methoxycyclohexyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  (R)-5-methylpyrrolidin-2-ones 的设计、合成和生物学评价作为 p300 溴结构域抑制剂在多个肿瘤系中具有抗肿瘤活性

  摘要：

  p300/CBP溴结构域在转录调控中发挥重要作用，其过表达与癌症等多种疾病密切相关。该靶点的两种抑制剂目前正在进行临床试验，但只有 CCS1477 (A1)的化学结构已发表。在此，我们基于生物等排性和合理的支架跳跃原理对CCS1477的结构进行了修饰，发现了一系列新的p300溴结构域抑制剂，具有更高的效力。还鉴定了更多对 p300/CBP 溴结构域抑制敏感的肿瘤细胞系。在我们的新抑制剂中，( R )-5-methylpyrrolidin-2-one 衍生物B4是最有效的一种，对 p300 显示出相当的抑制活性 (IC 50 = 0.060 μM) 作为先导A1 (IC 50 = 0.064 μM) 在分子水平上，对各种肿瘤细胞的增殖抑制活性比A1 更强。进一步我们发现化合物B4具有较高的细胞通透性，克服了A1高外排率的缺陷，这也可以解释B4对敏感肿瘤细胞的抑制活性比先导A1更强的可能原因。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2022.105803

文献信息

• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES
  申请人：CELLCENTRIC LTD

  公开号：WO2018073586A1

  公开（公告）日：2018-04-26

  A compound which is an arylimidazolyl isoxazole of formula (I): (Formula (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound has activity in modulating the activity of p300 and/or CBP and is used to treat cancer, particularly prostate cancer.

  一种化合物，其为式(I)的芳基咪唑基异噁唑（化学式(I)）或其药用可接受的盐。该化合物具有调节p300和/或CBP活性的作用，并用于治疗癌症，特别是前列腺癌。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING MODULATORS OF P300 AND/OR CBP<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE MODULATEURS DE P300 ET/OU CBP
  申请人：CELLCENTRIC LTD

  公开号：WO2019202332A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  A process for producing a compound of the following formula (I) which process comprises: (a) treating a compound of the following formula (5) with a compound of the following formula (6) to generate an intermediate compound of the following formula (7); (b) treating a compound of formula (7) as defined above with a compound of the following formula (8); and (c) recovering a compound of formula (I) as defined above. The compound of formula (I) is a promising modulator of p300/CBP activity that has potential utility in treating cancers, including prostate cancer, haematological cancers, bladder cancer and lung cancer.

  生产以下化学式（I）所示化合物的方法，该方法包括：（a）用以下化学式（5）所示的化合物处理以下化学式（6）所示的化合物，生成以下化学式（7）所示的中间化合物；（b）用上述定义的化学式（7）所示的化合物处理以下化学式（8）所示的化合物；以及（c）回收上述定义的化学式（I）所示的化合物。化学式（I）所示的化合物是一种有望调节p300/CBP活性的化合物，在治疗癌症方面具有潜在的用途，包括前列腺癌、血液系统癌症、膀胱癌和肺癌。
• 组蛋白乙酰转移酶p300溴结构域抑制剂及其药用组合物及其应用
  申请人：复旦大学

  公开号：CN114989158A

  公开（公告）日：2022-09-02

  本发明属于药物化学领域，涉及组蛋白乙酰转移酶p300小分子抑制剂及其用途。本发明公开了一种具有式(Ⅰ)结构类型的化合物或者其药学上可接受的盐；所涉及的化合物能抑制组蛋白乙酰转移酶p300溴结构域的活性，对前列腺癌细胞、恶性血液肿瘤细胞、乳腺癌细胞等肿瘤细胞具有显著的抑制作用，抑制强度强于目前该靶点唯一临床在研药物CCS1477；且该式(Ⅰ)结构类型的化合物在细胞渗透性、代谢稳定性方面均优于CCS1477，具有更好的类药性。式中，R1代表带1～4个碳原子的酰基或亚磺酰基或磺酰基、取代或非取代的五元杂环；R2代表带取代的4‑8元环；R3代表带取代基的苯环。
• Pharmaceutical compounds
  申请人：CELLCENTRIC LTD

  公开号：US10696666B2

  公开（公告）日：2020-06-30

  A compound which is an arylimidazolyl isoxazole of formula (I): (Formula (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound has activity in modulating the activity of p300 and/or CBP and is used to treat cancer, particularly prostate cancer.

  一种化合物，它是式(I)的芳基咪唑基异噁唑：式（I））或其药学上可接受的盐。该化合物具有调节 p300 和/或 CBP 活性的活性，可用于治疗癌症，尤其是前列腺癌。
• PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
  申请人：CellCentric Ltd

  公开号：EP3529248B1

  公开（公告）日：2020-08-19