4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-3,5-dimethylisoxazole | 1428368-75-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-3,5-dimethylisoxazole
• 英文别名: 4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole
• CAS: 1428368-75-5
• 化学式: C₁₁H₉FN₂O₃
• 分子量: 236.202
• InChiKey: QCGHPWFZTHFHCI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  348.1±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.317±0.06 g/cm3(Predicted)
• 熔点：
  128-131 °C ()
• pKa：
  -2.38±0.28 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  71.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-3,5-dimethylisoxazole 在 sodium dithionite 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 6.83h， 生成 tert-butyl 4-{2-[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]ethyl}piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  CBP/p300 溴结构域小分子配体的发现和优化

  摘要：

  缺乏针对溴结构域和末端外 (BET) 亚家族之外的溴结构域的小分子抑制剂。在这里，我们描述了人类赖氨酸乙酰转移酶 CBP/p300 溴结构域模块的高效和选择性配体，由一系列 5-异恶唑基苯并咪唑开发而成。我们的出发点是片段命中，使用 Suzuki 偶联、苯并咪唑形成反应和还原胺化的平行合成将其优化为更有效和选择性更强的先导化合物。使用热稳定性测定法研究了先导化合物对其他溴结构域家族成员的选择性，结果显示对结构相关的 BET 家族成员有一些抑制作用。为了解决 BET 选择性问题，与 CREB ​​结合蛋白 (CBP) 和 BRD4 的第一个溴结构域 (BRD4(1)) 结合的先导化合物的 X 射线晶体结构用于指导更具选择性的化合物的设计。获得的晶体结构揭示了两种不同的结合模式。通过改变芳基取代模式和开发构象受限的类似物，增加了 CBP 超过 BRD4(1) 的选择性。优化后的化合物具有高效 (Kd

  DOI：

  10.1021/ja412434f
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸 、 4-溴-1-氟-2-硝基苯 在 palladium bis[bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloride 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 以98 %的产率得到4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-3,5-dimethylisoxazole
  参考文献：
  名称：

  发现具有强体内抗肿瘤活性的高效 CBP/p300 降解剂

  摘要：

  转录共激活因子 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 结合蛋白 (CBP) 及其同源物 p300 已成为急性髓系白血病 (AML) 等人类癌症的有吸引力的治疗靶点。在此，我们报告了一系列基于抑制剂 CCS1477 的 cereblon (CRBN) 招募 CBP/p300 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的设计、合成和生物学评价。代表性化合物14g (XYD190)和14h (XYD198)以低纳摩尔IC 50值有效抑制AML细胞的生长，并以浓度和时间依赖性方式有效降解CBP和p300蛋白。机理研究证实， 14g和14h可以选择性地与 CBP/p300 溴结构域结合，并以 CRBN 和蛋白酶体依赖性方式诱导溴结构域家族蛋白中的 CBP 和 p300 降解。 14g和14h在MV4;11异种移植模型中显示出显着的抗肿瘤功效（TGI分别为88%和93%）。我们的研究结果表明， 14g

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02195

文献信息

• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES
  申请人：CELLCENTRIC LTD

  公开号：WO2018073586A1

  公开（公告）日：2018-04-26

  A compound which is an arylimidazolyl isoxazole of formula (I): (Formula (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound has activity in modulating the activity of p300 and/or CBP and is used to treat cancer, particularly prostate cancer.

  一种化合物，其为式(I)的芳基咪唑基异噁唑（化学式(I)）或其药用可接受的盐。该化合物具有调节p300和/或CBP活性的作用，并用于治疗癌症，特别是前列腺癌。
• [EN] ISOXAZOLYL SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES<br/>[FR] BENZIMIDAZOLES SUBSTITUÉS PAR UN ISOXAZOLYLE
  申请人：CELLCENTRIC LTD

  公开号：WO2016170324A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  A compound which is a benzimidazolyl isoxazole of formula (I): wherein: R0and R, which are the same or different, are each H or C1-6 alkyl; R9, R9 and R9, which are the same or different, are each H or F; X is -(alkn-, -alk-C(=O)-NR-, -alk-NR-C(=O)- or -alk-C(=O)-; R1 is selected from -S(=O)2R'; a 4- to 6-membered, C-linked heterocyclic group which is unsubstituted or substituted; and an N-linked spiro group of the following formula: R2 and R2', which are the same or different, are each H or C1-6 alkyl, or R2 and R2' form, together with the C atom to which they are attached, a C3-6 cycloalkyl group; R3 and R3, which are the same or different, are each H, C1-6 alkyl, OH or F; R4 is phenyl or a 5- to 12-membered, N-containing heteroaryl group and is unsubstituted or substituted; alk is C1-6 alkylene; R' is C1-6 alkyl; and n is 0 or 1; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound has activity in modulating the activity of p300 and/or CBP and is used to treat cancer, particularly prostate cancer.

  一种化合物，是一种具有以下结构的苯并咪唑基异唑烷（I）：其中：R0和R，相同或不同，分别为H或C1-6烷基；R9，R9和R9，相同或不同，分别为H或F；X为-(烷基-，-烷基-C(=O)-NR-，-烷基-NR-C(=O)-或-烷基-C(=O)-；R1从-S(=O)2R'，未取代或取代的4-至6-成员的C-连接的杂环基，以及以下式的N-连接的螺环基中选择：R2和R2'，相同或不同，分别为H或C1-6烷基，或者R2和R2'与它们连接的C原子一起形成C3-6环烷基；R3和R3，相同或不同，分别为H，C1-6烷基，OH或F；R4为苯基或未取代或取代的含氮5-至12-成员的杂芳基；烷基为C1-6烷基；R'为C1-6烷基；n为0或1；或其药用盐。该化合物具有调节p300和/或CBP活性的作用，并用于治疗癌症，特别是前列腺癌。
• Structure-Based Design of Highly Selective Inhibitors of the CREB Binding Protein Bromodomain
  作者：R. Aldrin Denny、Andrew C. Flick、Jotham Coe、Jonathan Langille、Arindrajit Basak、Shenping Liu、Ingrid Stock、Parag Sahasrabudhe、Paul Bonin、Duncan A. Hay、Paul E. Brennan、Mathew Pletcher、Lyn H. Jones、Eugene L. Piatnitski Chekler

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01839

  日期：2017.7.13

  biological targets and pathways. Selective inhibitors of the CREB binding protein (CREBBP)/EP300 bromodomains are required to facilitate the elucidation of biology associated with these important epigenetic targets. Medicinal chemistry optimization that paid particular attention to physiochemical properties delivered chemical probes with desirable potency, selectivity, and permeability attributes. An

  临床前靶标验证需要化学探针，以探询新的生物学靶标和途径。需要CREB结合蛋白（CREBBP）/ EP300溴结构域的选择性抑制剂，以促进阐明与这些重要表观遗传学靶标相关的生物学。特别关注物化性质的药物化学优化为化学探针提供了理想的效价，选择性和渗透性属性。优化过程的重要特征是成功应用基于合理结构的药物设计来解决溴结构域选择性问题（尤其是针对与结构相关的BRD4蛋白）。
• One‐Step Synthesis of Photoaffinity Probes for Live‐Cell MS‐Based Proteomics
  作者：David J. Fallon、Stephanie Lehmann、Chun‐wa Chung、Alex Phillipou、Christian Eberl、Ken G. M. Fantom、Francesca Zappacosta、Vipulkumar K. Patel、Marcus Bantscheff、Christopher J. Schofield、Nicholas C. O. Tomkinson、Jacob T. Bush

  DOI：10.1002/chem.202102036

  日期：2021.12.20

  Get PALs quick: A multicomponent reaction for the one-step synthesis of PAL probes. A library of diverse bromodomain (BET)-targeting PAL probes was synthesized and profiled extensively (physicochemical properties, biochemical and cellular activities, photolabeling efficiencies and crystallographic studies). Optimal probes were profiled by MS-based proteomics to capture BET proteins from live cells

  快速获取 PAL ：一种用于一步合成 PAL 探针的多组分反应。合成了多种靶向溴结构域 (BET) 的 PAL 探针库，并对其进行了广泛的分析（物理化学性质、生化和细胞活性、光标记效率和晶体学研究）。通过基于 MS 的蛋白质组学对最佳探针进行分析，以从活细胞中捕获 BET 蛋白，并揭示其潜在的靶向/脱靶特征。我们设想这种方法可用于快速访问其他感兴趣化合物的 PAL 探针并获得其目标概况。
• Design, synthesis and biological evaluation of (R)-5-methylpyrrolidin-2-ones as p300 bromodomain inhibitors with Anti-Tumor activities in multiple tumor lines
  作者：Ruiqi Liu、Hong Yang、Zonglong Chen、Kaixin Zhou、Qiongyu Shi、Jiayi Li、Yuting Huang、Xun Huang、Yingxia Li

  DOI：10.1016/j.bioorg.2022.105803

  日期：2022.7

  possible reason why B4 showed more potent inhibitory activities on sensitive tumor cells than lead A1. Western blotting analysis proved the target effects that B4 could suppress the expression of c-Myc and reduce H3K27 acetylation significantly. Liver microsomal metabolic stability assay and hERG channel inhibition evaluation illustrate compound B4 is metabolic stabilizable in human liver microsomes and

  p300/CBP溴结构域在转录调控中发挥重要作用，其过表达与癌症等多种疾病密切相关。该靶点的两种抑制剂目前正在进行临床试验，但只有 CCS1477 (A1)的化学结构已发表。在此，我们基于生物等排性和合理的支架跳跃原理对CCS1477的结构进行了修饰，发现了一系列新的p300溴结构域抑制剂，具有更高的效力。还鉴定了更多对 p300/CBP 溴结构域抑制敏感的肿瘤细胞系。在我们的新抑制剂中，( R )-5-methylpyrrolidin-2-one 衍生物B4是最有效的一种，对 p300 显示出相当的抑制活性 (IC 50 = 0.060 μM) 作为先导A1 (IC 50 = 0.064 μM) 在分子水平上，对各种肿瘤细胞的增殖抑制活性比A1 更强。进一步我们发现化合物B4具有较高的细胞通透性，克服了A1高外排率的缺陷，这也可以解释B4对敏感肿瘤细胞的抑制活性比先导A1更强的可能原因。