达鲁舍替 | 827318-97-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 达鲁舍替
• 中文别名: N-[5-((2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-C]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；达努塞替
• 英文名称: danusertib
• 英文别名: N-[5-((2R)-2-methoxy-2-phenylethanoyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide；(R)-N-(5-(2-methoxy-2-phenylacetyl)-1,4,5 ,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide；(R)-N-[5-(2-methoxy-2-phenylacetyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide；N-[5-[(2R)-2-methoxy-2-phenylacetyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide；MMV676600
• CAS: 827318-97-8
• 化学式: C₂₆H₃₀N₆O₃
• 分子量: 474.563
• InChiKey: XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N

物化性质

• 熔点：
  >145°C (dec.)
• 沸点：
  664.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.322
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  93.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

作用与用途

达努塞替（Danusertib）对HL-60细胞具有抗肿瘤作用，是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂及泛极光激酶抑制剂。作为潜在抗癌药物，它已经进入临床二期试验，并展示出对抗慢性粒细胞白血病及难治性转移性前列腺癌的活性。在正常细胞中，达努塞替的激酶表达仅在胸腺组织较高，在其他组织中表达水平很低，这表明该极光激酶抑制剂具有相对特异性地靶向肿瘤组织的能力，对其它正常组织损伤较小。而在含有致癌基因Ras-V12的细胞中，极光激酶B的过表达与促进细胞癌变和侵袭有关；在肝癌及胰腺癌细胞中，达努塞替能够通过干扰有丝分裂并诱导多倍体形成来抑制细胞增殖。

概述

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）是急性髓系白血病的一种亚型，以骨髓及外周血中异常增多的早幼粒细胞为主要特征，占AML的比例约为15%，预后凶险。出血并发症是导致APL患者早期死亡的主要原因。因此，研究新的治疗靶点和开发新药极为必要。极光激酶（Aurora kinase）家族是一类在细胞有丝分裂中发挥关键调控作用的高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。其活性异常及过表达会导致非整倍体的出现及细胞癌变。极光激酶A和B的过表达可促进AML病情进展，增加AML细胞的增殖能力和侵袭性。因此，抑制极光激酶成为肿瘤治疗的新策略。已有一些针对极光激酶的抑制剂显示出抑制肿瘤生长的作用，并有望进入临床试验。达努塞替是一种有效的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，主要靶向极光激酶B，对极光激酶家族成员均有抑制作用。

生物活性

Danusertib（PHA-739358）是Aurora kinase抑制剂，能作用于Aurora A/B/C。无细胞试验中IC50分别为13 nM/79 nM/61 nM，并适度有效作用于Abl、TrkA、c-RET和FGFR1；对Lck、VEGFR2/3、c-Kit及CDK2等的作用效果较弱。Danusertib 可诱导凋亡、细胞周期阻滞和自噬，其临床二期试验正在进行。

靶点

Target	Value
Aurora A	13 nM
Abl	25 nM
RET	31 nM
TrkA	31 nM
FGFR1	47 nM

体外研究

Danusertib亦抑制其他激酶活性，IC50分别为：FGFR1（47 nM）、Abl（25 nM）、Ret（31 nM）和TrkA（31 nM）。处理野生型及p53缺陷型的MEFs细胞后，Danusertib可抑制有丝分裂，使野生型细胞停滞在4N状态约48小时，而p53缺陷型细胞持续进行有丝分裂，DNA含量超过8N。此外，Danusertib处理可引起p53蛋白水平上升和p21蛋白增多，并通过转录调控增加p21的表达。

体内研究

在体内研究中，25 mg/kg Danusertib静脉注射到HL-60移植瘤鼠体内后，能抑制75%肿瘤生长。Danusertib处理后会调节生物标记物，同时有效抑制肿瘤生长及预期中的aurora激酶活性机制。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-C]吡唑 在 盐酸 、 草酰氯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 82.0h， 生成 达鲁舍替
  参考文献：
  名称：

  （R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4, 5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法

  摘要：

  本发明属于医药技术领域，涉及PHA739358（Danusertib）即（R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺的制备，共设计了四条反应路线，以简单易得的甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、环合等反应制得（R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺，路线1、2、4收率可达25%以上，路线3收率可达20%以上。本发明具有反应步骤短、后处理操作简便、耗时短、收率高、总成本低的优点。为抗肿瘤药物PHA739358的制备提供了新方法。

  公开号：

  CN104072498B

文献信息

• [EN] FATTY ACID ANTICANCER DERIVATIVES AND THEIR USES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ACIDES GRAS ANTI-CANCÉREUX ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：CATABASIS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2014204856A1

  公开（公告）日：2014-12-24

  The invention relates to fatty acid anticancer derivatives; compositions comprising an effective amount of a fatty acid anticancer derivative; and methods for treating or preventing cancer comprising the administration of an effective amount of a fatty acid anticancer derivative.

  这项发明涉及脂肪酸抗癌衍生物；包含有效量脂肪酸抗癌衍生物的组合物；以及治疗或预防癌症的方法，包括给予有效量脂肪酸抗癌衍生物的管理。
• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMÈRES DE CIBLAGE DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017079267A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.

  本发明涉及新型化合物和方法，用于预防或治疗与主题需要的酪氨酸激酶过度表达和/或无控制激活相关和/或引起的疾病。在某些实施例中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接剂和泛素连接酶结合剂。本发明的方法包括向主题给予本发明中至少一种化合物的药物有效量。
• Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
  申请人：Pfizer Italia S.r.l.

  公开号：US07141568B2

  公开（公告）日：2006-11-28

  Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, as defined in the specification, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention may be useful, in therapy, in the treatment of diseases associated with a disregulated protein kinase activity, like cancer.

  本发明公开了式（I）的吡咯并[3,4-c]吡唑衍生物及其药学上可接受的盐，以及其制备方法和包含它们的制药组合物；本发明中的化合物在治疗中可能有用，用于治疗与蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症。
• （R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN104072498A

  公开（公告）日：2014-10-01

  本发明属于医药技术领域，涉及PHA739358（Danusertib）即（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备，共设计了四条反应路线，以简单易得的甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、环合等反应制得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，路线1、2、4收率可达25%以上，路线3收率可达20%以上。本发明具有反应步骤短、后处理操作简便、耗时短、收率高、总成本低的优点。为抗肿瘤药物PHA739358的制备提供了新方法。
• PRODRUG FORMS OF KINASE INHIBITORS AND THEIR USE IN THERAPY
  申请人：Smaill Jeffrey Bruce

  公开号：US20120077811A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The invention provides novel prodrug compounds comprising a kinase inhibitor and a reductively-activated fragmenting aromatic nitroheterocycle or aromatic nitrocarbocycle trigger, where the compound carries a positive charge. In preferred embodiments, the compounds are of Formula I: where: X is any negatively charged counterion; R 1 is a group of the formula —(CH 2 ) n Tr, where Tr is an aromatic nitroheterocycle or aromatic nitrocarbocycle and —(CH 2 ) n Tr acts as a reductively-activated fragmenting trigger; and n is an integer from 0 to 6; R 2 , R 3 and R 4 may each independently be selected from aliphatic or aromatic groups of a tertiary amine kinase inhibitor (R 2 )(R 3 )(R 4 )N, or two of R 2 , R 3 , and R 4 may form an aliphatic or aromatic heterocyclic amine ring of a kinase inhibitor, or one of R 2 , R 3 and R 4 may be absent and two of R 2 , R 3 and R 4 form an aromatic heterocyclic amine ring of a kinase inhibitor. The compounds of the invention are useful in treating proliferative diseases such as cancer.

  本发明提供了新型的前药化合物，包括一种激酶抑制剂和一种还原活化的破裂芳香族硝基杂环或芳香族硝基碳杂环触发剂，其中该化合物带有正电荷。在优选实施例中，该化合物为式I：其中：X是任何带负电的反离子；R1是公式—(CH2)nTr的基团，其中Tr是芳香族硝基杂环或芳香族硝基碳杂环，—( )nTr作为还原活化的破裂触发器；n是0到6的整数；R2、R3和R4可以各自独立地选择来自三级胺激酶抑制剂的脂肪族或芳香族基团(R2)(R3)(R4)N，或者R2、R3和R4中的两个可以形成激酶抑制剂的脂肪族或芳香族杂环胺环，或者R2、R3和R4中的一个可以缺失，R2、R3和R4中的两个可以形成激酶抑制剂的芳香族杂环胺环。该发明的化合物可用于治疗增殖性疾病，如癌症。