Boc-D-diphenylalanine-L-proline | 138971-65-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Boc-D-diphenylalanine-L-proline
• 英文别名: N-(tert-butyloxycarbonyl)-D-3,3-diphenylalanyl-L-proline；N-Boc-D-diphenylalanyl-L-proline；Boc-D-DiPhe-Pro-OH；Boc-D-Dip-Pro-OH；(2S)-1-[(2R)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3,3-diphenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 138971-65-0
• 化学式: C₂₅H₃₀N₂O₅
• 分子量: 438.524
• InChiKey: SCBGPMIYBBFRSY-PZJWPPBQSA-N

物化性质

• 沸点：
  671.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.219±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Boc-D-diphenylalanine-L-proline 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 盐酸羟胺 、 氢气 、 sodium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 生成
  参考文献：
  名称：

  基于P1位置上的2,5-噻吩并嘧啶的有效且可口服生物利用的凝血酶抑制剂：N-羧甲基-d-二苯丙氨酰基-1-脯氨酰[（5-5-基-2-噻吩基）甲基]酰胺的发现。

  摘要：

  凝血酶是凝血中的关键酶，一直是抗血栓治疗的目标。口服活性凝血酶抑制剂可为静脉和动脉血栓形成提供有效和安全的预防。我们对高效的基于苯甲am的凝血酶抑制剂LB30812（3，K（i）= 3 pM）进行了优化，以提高口服生物利用度。在P1位置研究的各种芳基idine胺中，2,5-噻吩基idine胺有效替代了苯amam，而不会损害凝血酶的抑制作用和口服吸收。通常，在N末端位置进行磺酰胺和磺酰胺衍生化可提供高效的凝血酶抑制剂，但具有适度的口服吸收，而可吸收性强的N-氨基甲酸酯衍生物在S9馏分中的代谢稳定性有限。目前的工作最终是发现含有N-羧甲基和2,5-噻吩啶的化合物22，该化合物表现出最有利的抗凝血和抗血栓形成活性以及口服生物活性（K（i）= 15 pM; F =在大鼠，狗和猴子中分别为43％，42％和15％）。在大鼠和兔子的静脉血栓形成模型中，以重量计，该化合物显示出比低分子量肝素依诺肝素更有效

  DOI：

  10.1021/jm030025j
• 作为产物：
  描述：

  Boc-D-Dip-Pro-OMe 在 lithium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 Boc-D-diphenylalanine-L-proline
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Novel, Selective, and Orally Bioavailable Class of Thrombin Inhibitors Incorporating Aminopyridyl Moieties at the P1 Position

  摘要：

  A novel class of thrombin inhibitors incorporating aminopyridyl moieties at the P1 position has been discovered. Four of these thrombin inhibitors (13b,c,e and 14d) showed nanomolar potency (K-i 0.8-12 nM), 300-1500-fold selectivity for thrombin compared with trypsin, and good oral bioavailability (F = 40-76%) in rats or dogs. The neutral Fl was expected to increase metabolic stability and oral absorption. Identification of this novel aminopyridyl group at Fl was a key step in our search for a clinical candidate.

  DOI：

  10.1021/jm970493r

文献信息

• Protein-Induced Change in Ligand Protonation during Trypsin and Thrombin Binding: Hint on Differences in Selectivity Determinants of Both Proteins?
  作者：Khang Ngo、Chelsey Collins-Kautz、Stefan Gerstenecker、Björn Wagner、Andreas Heine、Gerhard Klebe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02061

  日期：2020.3.26

  (ITC), we studied a series of d-Phe/d-DiPhe-Pro-(amino)pyridines. Identical ligand pairs show the same binding poses. Surprisingly, one ligand binds to trypsin in protonated state and to thrombin in unprotonated state at P1 along with differences in the residual solvation pattern. While trypsin binding is mediated by an ordered water molecule, in thrombin, water is scattered over three hydration sites

  胰蛋白酶和凝血酶是结构相似的丝氨酸蛋白酶，可识别不同的底物。凝血酶在Arg后裂解，而胰蛋白酶在Lys / Arg后裂解。两者都通过S1口袋底部的Asp189识别基本的基板头基。通过晶体学和等温滴定热法（ITC），我们研究了一系列d -Phe / d-DiPhe-Pro-（氨基）吡啶。相同的配体对显示相同的结合姿势。出人意料的是，一种配体在P1处以质子化状态的胰蛋白酶和未质子化状态的凝血酶结合，并残留溶剂化方式不同。虽然胰蛋白酶结合是由有序的水分子介导的，但在凝血酶中，水却分散在三个水合位点上。尽管具有高度相似的S1口袋，我们的结果表明Asp189的不同静电性质可能有助于选择性的决定因素。凝血酶与胰蛋白酶中不存在的Asp189旁的特定Na +离子结合。凝血酶中S1边缘的带电Glu192进一步削弱了整个S1袋的静电特性，而胰蛋白酶中的不带电Gln192代替了该电荷。
• Novel non-covalent thrombin inhibitors incorporating P1 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole arginine side chain mimetics
  作者：Petra Marinko、Aleš Krbavčič、Gregor Mlinšek、Tomaž Šolmajer、Alenka Trampuš Bakija、Mojca Stegnar、Jure Stojan、Danijel Kikelj

  DOI：10.1016/j.ejmech.2003.12.006

  日期：2004.3

  The design, synthesis and biological activity of a series of novel non-covalent D-Phe-Pro-Arg motif-based thrombin inhibitors incorporating 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amine as a novel arginine surrogate are described. Compound 9, the most potent in the series of thrombin inhibitors, exhibited an in vitro K(i) of 128 nM and 342-fold selectivity against trypsin. The binding mode of this novel class

  描述了一系列新型的基于非共价D-Phe-Pro-Arg主题的凝血酶抑制剂的设计，合成和生物学活性，该抑制剂结合了4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-胺作为新型的精氨酸替代物。一系列凝血酶抑制剂中最有效的化合物9的体外K（i）为128 nM，对胰蛋白酶的选择性为342倍。基于与人α-凝血酶共结晶的化合物9的X射线晶体结构，讨论了这类新型凝血酶抑制剂在酶活性位点的结合方式。
• Substrate-related phosphonopeptides, a new class of thrombin inhibitors
  作者：Leifeng Cheng、Christopher A. Goodwin、Michael F. Scully、Vijay V. Kakkar、Göran Claeson

  DOI：10.1016/0040-4039(91)80512-5

  日期：1991.12

  peptidomimetics, D-Aa-Pro-AaP(OPh)2, with lipophilic amino acids at the P3 positions1 and amino phosphonic acids with neutral side chains in the P1 position have been designed and synthesized as thrombin inhibitors.

  新的含磷肽模拟物，d-AA-PRO-AA P（OPH）2，其中一个P亲脂性氨基酸3点的位置1和氨基膦酸与在P中性侧链1位置已经被设计并作为凝血酶抑制剂合成。
• Noncovalent tripeptidic thrombin inhibitors incorporating amidrazone, amine and amidine functions at P1
  作者：Koo Lee、Won-Hyuk Jung、Cheol Won Park、Hee Dong Park、Sun Hwa Lee、O Hwan Kwon

  DOI：10.1016/s0960-894x(02)00093-8

  日期：2002.4

  A series of noncovalent tripeptidic thrombin inhibitors incorporating amidrazone, amine and amidine functions at PI was investigated. While the amidrazone and the amine series displayed limited oral absorption, the amidine series demonstrated generally good oral absorption and strong antithrombotic activity; the single-digit picomolar K-i achieved from this series is among the best yet reported. The present work highlights the benzamidine compound 11f (LB30812) that exhibits excellent overall profiles of potency, oral absorption and antithrombotic efficacy. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• Noncovalent thrombin inhibitors incorporating an imidazolylethynyl P1
  作者：Koo Lee、Won-Hyuk Jung、Myunggyun Kang、Sung-Hack Lee

  DOI：10.1016/s0960-894x(00)00579-5

  日期：2000.12

  A series of noncovalent tripeptidic thrombin inhibitors incorporating a unidazolylethynyl moiety at P1 was investigated. A number of compounds of this series were highly potent and selective versus trypsin, and several compounds demonstrated good oral absorption in rats (F = 58% for compound 19). (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.