Nα-(tert-butoxycarbonyl)-N'-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-L-phenylalaninamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Nα-(tert-butoxycarbonyl)-N'-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-L-phenylalaninamide
• 英文别名: (S)-methyl-4-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropanamido)benzoate；methyl (S)-4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropanamido}benzoate；methyl (S)-4-[2-(tert-butoxycarbonyl)amino-3-phenylpropionamido]benzoate；(S)-4-[2-(tert-butoxycarbonyl)amino-3-phenylpropionamido]benzoic acid methyl ester；Boc-Phe-Paba-OMe；methyl 4-[[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]benzoate
• 化学式: C₂₂H₂₆N₂O₅
• 分子量: 398.459
• InChiKey: KEZUPYJACPQYSQ-SFHVURJKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  93.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Nα-(tert-butoxycarbonyl)-N'-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-L-phenylalaninamide 在 甲醇 、 sodium hydroxide 作用下， 反应 10.0h， 以92.68%的产率得到4-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenylpropanamido)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  Conformational Heterogeneity, Self-Assembly, and Gas Adsorption Studies of Isomeric Hybrid Peptides

  摘要：

  The folding and self-assembly propensities of three synthetic isomeric aliphatic aromatic backbone hybrid peptides are illustrated. Single crystal X-ray diffraction studies of three isomeric hybrid dipeptides Boc-Phe-x-aminobenzoic acid (x = o/m/p) reveal that the peptides adopt unconventional conformations which self-assemble to form diverse supramolecular architectures using hydrogen bonding interactions and other noncovalent interactions in the solid state. The N-2 sorption propensities of the isomeric hybrid peptides in the solid state significantly vary with folding and self-assembly nature. The peptides 1 and 2 exhibit type-III N-2 sorption isotherm, though peptide 1 adsorbs 2-fold higher N-2 than does peptide 2.

  DOI：

  10.1021/cg201268x
• 作为产物：
  描述：

  BOC-L-苯丙氨酸 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 Nα-(tert-butoxycarbonyl)-N'-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-L-phenylalaninamide
  参考文献：
  名称：

  Design of Plasma Kallikrein Inhibitors: Functional and Structural Requirements of Plasma Kallikrein Inhibitors.

  摘要：

  合成血浆激肽释放酶（PK）抑制剂反式-4-氨基甲基环己烷羰基苯丙氨酸-4-羧甲基苯甲酰胺（PKSI-527）由三个部分组成。尝试用类似物替换每个部分，以提高PKSI-527的效力和选择性。在检测的肽中，反式-4-氨基甲基环己烷羰基苯丙氨酸-4-羧基苯甲酰胺（肽16）对PK具有高度选择性，IC50值为2.7μM，与PKSI-527效力相当。

  DOI：

  10.1248/cpb.46.452

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of novel FXIa inhibitors with 2-phenyl-1H-imidazole-5-carboxamide moiety as P1 fragment
  作者：Yu Lei、Bing Zhang、Yan Zhang、Xiwen Dai、Yulin Duan、Qing Mao、Jun Gao、Yuwei Yang、Ziyang Bao、Xuefeng Fu、Kunqi Ping、Chengda Yan、Yanhua Mou、Shaojie Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113437

  日期：2021.8

  weak in vitro factor XIa binding affinity. Under the guide of molecular modeling, we adopted molecular hybridization strategy to develop novel factor XIa inhibitors with WSJ-557 as an initial compound. This led to the identification of the most potent compound 44g with a Ki value of 0.009 μM, which was close to that of BMS-724296 (Ki = 0.0015 μM). Additionally, serine protease selectivity study indicated

  因子XIa，作为一种凝血酶，放大凝血级联中最后一种酶凝血酶的产生。事实证明，直接抑制 XIa 因子可以减少病理性血栓形成，而不会增加出血风险。WSJ-557是我们之前报道中的一种非嘌呤咪唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂，在其动物实验中可以延迟血液凝固，这促使我们研究其作用机制。随后，在探索作用机制的过程中，发现WSJ-557在体外表现出弱的XIa因子结合亲和力。在分子建模指导下，我们采用分子杂交策略开发新型因子XIa抑制剂WSJ-557作为初始化合物。这导致鉴定出最有效的化合物44g，其 Ki 值为 0.009 μM，接近BMS-724296（Ki = 0.0015 μM）。此外，丝氨酸蛋白酶选择性研究表明，化合物44g在凝血级联反应中显示出所需的选择性，是凝血酶、因子 VIIa 和因子 Xa 的 400 倍以上。此外，酶动力学研究表明，代表性化合物44g 可作为 FXIa 的竞争型抑制剂，分子模型显示它可以与因子
• Controlled Supramolecular Oligomerization of C3-Symmetrical Molecules in Water: The Impact of Hydrophobic Shielding
  作者：Pol Besenius、Kelly P. van den Hout、Harald M. H. G. Albers、Tom F. A. de Greef、Luuk L. C. Olijve、Thomas M. Hermans、Bas F. M. de Waal、Paul H. H. Bomans、Nico A. J. M. Sommerdijk、Giuseppe Portale、Anja R. A. Palmans、Marcel H. P. van Genderen、Jef A. J. M. Vekemans、E. W. Meijer

  DOI：10.1002/chem.201002976

  日期：2011.4.26

  The supramolecular oligomerization of three water‐soluble C3‐symmetrical discotic molecules is reported. The compounds all possess benzene‐1,3,5‐tricarboxamide cores and peripheral GdIII–DTPA (diethylene triamine pentaacetic acid) moieties, but differ in their linker units and thus in their propensity to undergo secondary interactions in H2O. The self‐assembly behavior of these molecules was studied

  报道了三个水溶性C 3对称盘状分子的超分子低聚。这些化合物均具有苯-1,3,5-三甲酰胺核心和外围的Gd III -DTPA（二亚乙基三胺五乙酸）部分，但它们的连接单元不同，因此它们在H 2中经历二次相互作用的倾向也不同。O.使用圆二色性，UV / Vis光谱，核磁共振和低温透射电子显微镜在溶液中研究了这些分子的自组装行为。这些分子的聚集浓度取决于次级相互作用的数量以及聚合部分的疏溶剂性。疏水作用屏蔽圆盘核心中的氢键基序对于产生稳定的螺旋状聚集体至关重要，聚集体设计成通过反作用，静电，排斥相互作用来限制其大小。
• Fragment-Based Lead Generation of 5-Phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide Derivatives as Leads for Potent Factor Xia Inhibitors
  作者：Qunchao Wei、Zhichao Zheng、Shijun Zhang、Xuemin Zheng、Fancui Meng、Jing Yuan、Yongnan Xu、Changjiang Huang

  DOI：10.3390/molecules23082002

  日期：——

  FXIa is suggested as a major target for anticoagulant drug discovery because of reduced risk of bleeding. In this paper, we defined 5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as privileged fragments for FXIa inhibitors’ lead discovery. After replacing the (E)-3-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)acrylamide moiety in compound 3 with 5-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, we traveled from FXIa inhibitor3 to a scaffold that fused the privileged fragments into a pharmacophore for FXIa inhibitors. Subsequently, we synthesized and assessed the FXIa inhibitory potency of a series of 5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide derivatives with different P1, P1′ and P2′moiety. Finally, the SAR of them was systematically investigated to afford the lead compound 7za (FXIa Ki = 90.37 nM, 1.5× aPTT in rabbit plasma = 43.33μM) which exhibited good in vitro inhibitory potency against FXIa and excellent in vitro coagulation activities. Furthermore, the binding mode of 7za with FXIa was studied and the results suggest that the 2-methylcyclopropanecarboxamide group of 7za makes 2 direct hydrogen bonds with Tyr58B and Thr35 in the FXIa backbone, making 7za binds to FXIa in a highly efficient manner.

  FXIa被认为是抗凝药物发现的主要靶点，因为减少了出血风险。在这篇论文中，我们将5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸衍生物定义为FXIa抑制剂的引物片段，用于引物发现。在将化合物3中的(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺基团替换为5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺后，我们从FXIa抑制剂3转变为将引物片段融合成FXIa抑制剂的药效团的支架。随后，我们合成并评估了一系列具有不同P1、P1'和P2'基团的5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺衍生物的FXIa抑制活性。最后，对它们的结构活性关系进行了系统研究，得到了引物化合物7za（FXIa Ki = 90.37 nM，在兔血浆中1.5× aPTT = 43.33μM），该化合物表现出良好的体外抑制FXIa活性和优秀的体外凝血活性。此外，研究了7za与FXIa的结合方式，结果表明7za的2-甲基环丙烷甲酰胺基团与FXIa骨架中的Tyr58B和Thr35直接形成两个氢键，使7za以高效的方式结合到FXIa上。
• 吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和用途
  申请人：天津药物研究院有限公司

  公开号：CN109721539B

  公开（公告）日：2021-07-09

  本发明涉及一种通式Ⅰ所示吡唑类衍生物或其立体异构体、互变异构体,其制备方法以及预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物的用途。
• 一种FXIa抑制剂类化合物及其制备方法和用途
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN114539158A

  公开（公告）日：2022-05-27

  本发明属于医药技术领域，涉及一种FXIa抑制剂剂类化合物及其制备方法和用途，还涉及所述的化合物或含有该化合物的药用组合物，它们的制备方法以及它们在制备FXIa抑制剂中的用途。本发明所述的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物如通式I所示。其中，R1‑R6如权利要求和说明书所述。本发明还提供了制备所述的通式I化合物的中间体，其结构如式II、III、IV、V、VI所示。