1-(5-异喹啉基磺酰)哌嗪二盐酸盐 | 84468-24-6

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 1-(5-异喹啉基磺酰)哌嗪二盐酸盐
• 中文别名: 1-(5-异喹啉磺酰基)哌嗪双盐酸盐
• 英文名称: (5-isoquinolinylsulfonyl)piperazine
• 英文别名: HA 100；5-(piperazin-1-ylsulfonyl)isoquinoline；1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine；5-piperazin-1-ylsulfonylisoquinoline
• CAS: 84468-24-6
• 化学式: C₁₃H₁₅N₃O₂S
• mdl: MFCD00209852
• 分子量: 277.347
• InChiKey: UPTYCYWTFGTCCG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >240°C (dec.)
• 沸点：
  497.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.332±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜、甲醇、水
• 稳定性/保质期：
  遵照规定使用和储存，则不会分解。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.307
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  TM0862600
• 海关编码：
  2935009090
• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P305+P351+P338,P332+P313,P337+P313,P362
• 危险性描述：
  H315,H319

制备方法与用途

生物活性

HA-100 是 cGMP 依赖性蛋白激酶 (PKG)、cAMP 依赖性蛋白激酶 (PKA)、蛋白激酶 C (PKC) 和 MLC 激酶 (MLCK) 的抑制剂，其 IC50 值分别为 4、8、12 和 240 μM。

靶点

	PKC	PKG	PKA	MLCK
IC50 (μM)	12	4	8	240
Ki (μM)				6.5

体外研究

HA-100 对 MLC 肌动蛋白激酶和 PKC 的抑制作用与 ATP 竞争性有关，其 K_i 值分别为 61 和 6.5 μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酸 、 1-(5-异喹啉基磺酰)哌嗪二盐酸盐 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 72.0h， 以25%的产率得到3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-(isoquinolin-5-ylsulfonyl)piperazin-1-yl)propan-1-one
  参考文献：
  名称：

  多靶点混合法舒地尔衍生物作为肌萎缩侧索硬化症潜在治疗新方法

  摘要：

  借助对接和分子力学研究，设计了含有 Rho 激酶抑制剂法舒地尔和 NRF2 诱导剂咖啡酸和阿魏酸结构片段的混合化合物。使用肽偶联方法合成这些化合物后，对其 ROCK2 抑制、自由基清除、对细胞活力的影响（MTT 测定）和 NRF2 诱导（荧光素酶测定）进行了表征。选择其中一种化合物( 1d )是因为其良好的多靶点特性和良好的耐受性。它能够诱导 NRF2 特征，通过 KEAP1 依赖性机制促进抗氧化反应酶 HO-1 和 NQO1 的表达。对 NRF2 通路 mRNA 和蛋白质水平的分析表明， 1d在对照和SOD1 -ALS 淋巴母细胞中诱导 NRF2 特征，但在 sALS 中则不然，在 sALS 中 NRF2 特征在基础状态下已经增加。这些结果显示了该化合物的治疗潜力，特别是对于具有SOD1突变的 ALS 患者。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01255
• 作为产物：
  描述：

  5-异喹啉磺酸 在 吡啶 、 氯化亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 1-(5-异喹啉基磺酰)哌嗪二盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  多靶点混合法舒地尔衍生物作为肌萎缩侧索硬化症潜在治疗新方法

  摘要：

  借助对接和分子力学研究，设计了含有 Rho 激酶抑制剂法舒地尔和 NRF2 诱导剂咖啡酸和阿魏酸结构片段的混合化合物。使用肽偶联方法合成这些化合物后，对其 ROCK2 抑制、自由基清除、对细胞活力的影响（MTT 测定）和 NRF2 诱导（荧光素酶测定）进行了表征。选择其中一种化合物( 1d )是因为其良好的多靶点特性和良好的耐受性。它能够诱导 NRF2 特征，通过 KEAP1 依赖性机制促进抗氧化反应酶 HO-1 和 NQO1 的表达。对 NRF2 通路 mRNA 和蛋白质水平的分析表明， 1d在对照和SOD1 -ALS 淋巴母细胞中诱导 NRF2 特征，但在 sALS 中则不然，在 sALS 中 NRF2 特征在基础状态下已经增加。这些结果显示了该化合物的治疗潜力，特别是对于具有SOD1突变的 ALS 患者。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01255

文献信息

• Structure-based design of isoquinoline-5-sulfonamide inhibitors of protein kinase B
  作者：Ian Collins、John Caldwell、Tatiana Fonseca、Alastair Donald、Vassilios Bavetsias、Lisa-Jane K. Hunter、Michelle D. Garrett、Martin G. Rowlands、G. Wynne Aherne、Thomas G. Davies、Valerio Berdini、Steven J. Woodhead、Deborah Davis、Lisa C.A. Seavers、Paul G. Wyatt、Paul Workman、Edward McDonald

  DOI：10.1016/j.bmc.2005.09.055

  日期：2006.2

  Structure-based drug design of novel isoquinoline-5-sulfonamide inhibitors of PKB as potential antitumour agents was investigated. Constrained pyrrolidine analogues that mimicked the bound conformation of linear prototypes were identified and investigated by co-crystal structure determinations with the related protein PKA. Detailed variation in the binding modes between inhibitors with similar overall

  研究了新型PKB异喹啉5磺酰胺抑制剂作为潜在抗肿瘤药的基于结构的药物设计。鉴定并模拟了线性原型的结合构象的约束吡咯烷类似物，并通过与相关蛋白PKA的共晶体结构测定进行了研究。观察到具有相似总体构象的抑制剂之间结合模式的详细变化。该系列中的强效PKB抑制剂在细胞测定中抑制GSK3beta磷酸化，与细胞中PKB激酶活性的抑制一致。
• 5-Isoquinolinesulfonamide Derivatives. III. Synthesis and Vasodilatory Activity of 1-(5-Isoquinoline-sulfonyl) piperazine Derivatives.
  作者：Anri MORIKAWA、Takanori SONE、Toshio ASANO

  DOI：10.1248/cpb.40.770

  日期：——

  gave very potent vasodilators: 6 and 14. Acylation and sulfonylation of terminal amino nitrogen afforded much less potent compounds. In contrast to the hypothesis, alkylation on the ring carbon and the terminal nitrogen of the cyclic amine afforded less active compounds except for compound 11. The most active compounds, 6, 11 and 14, showed more potent vasodilatory effects and more selective activity to

  基于式1中二胺部分的环化和烷基化可得到高活性化合物的假设，由环状二胺制备了一系列新的5-异喹啉磺酰胺衍生物，如式2所示。随后根据将配方局部注射到狗的股动脉和/或椎动脉后，根据动脉血流量的增加在体内评估其血管舒张作用。式1中二胺结构的环化产生非常有效的血管扩张剂：6和14。末端氨基氮的酰化和磺酰化产生的效力低得多。与该假设相反，除化合物11外，在环碳和环胺末端氮上的烷基化反应产生的活性较低。化合物6、11和14的活性最高。
• Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
  申请人：Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha

  公开号：US04456757A1

  公开（公告）日：1984-06-26

  A 5-isoquinolinesulfonyl derivative of Formula (I): ##STR1## wherein l is zero or one; m and n each is an integer of one to nine; m+n is an integer of at least one; R.sub.1 is a hydrogen atom, a C.sub.1-10 alkyl group, a C.sub.5-6 cycloalkyl group or an aryl group; or R.sub.2 and R.sub.3 each is a hydrogen atom, a C.sub.1-10 alkyl group, a C.sub.5-6 cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group; R.sub.2 and R.sub.3 are C.sub.1-6 alkylene groups and linked directly or through an oxygen atom to form a 5- to 7-membered heterocyclic ring with the adjacent nitrogen atom; or the ##STR2## group is a ##STR3## group wherein R.sub.4 and R.sub.5 each is a hydrogen atom, a C.sub.1-10 alkyl group, an aryl group or an aralkyl group and R.sub.6 is a hydrogen atom, a C.sub.1-10 alkyl group, and aryl group, an aralkyl group, a benzoyl group, a cinnamyl group, a cinnamoyl group, a furoyl group or a ##STR4## group wherein R.sub.7 is a C.sub.1-8 alkyl group; and the pharmaceutically acceptable salt thereof; and a process for the preparation thereof. The compounds of this invention have a relaxatory action for vascular smooth muscle and are useful as a vasodilator and a hypotensor.

  一种Formula (I)的5-异喹啉磺酰衍生物：其中l为零或一；m和n均为1至9的整数；m+n至少为一个整数；R.sub.1为氢原子，C.sub.1-10烷基，C.sub.5-6环烷基或芳基；或R.sub.2和R.sub.3各自为氢原子，C.sub.1-10烷基，C.sub.5-6环烷基，芳基或芳基烷基；R.sub.2和R.sub.3为C.sub.1-6烷基基团，并直接或通过氧原子连接形成与相邻氮原子共轭的5-至7-成员杂环环；或##STR2##基团为##STR3##基团，其中R.sub.4和R.sub.5各自为氢原子，C.sub.1-10烷基，芳基或芳基烷基，R.sub.6为氢原子，C.sub.1-10烷基，芳基，芳基烷基，苯甲酰基，肉桂基，肉桂酰基，呋喃基或##STR4##基团，其中R.sub.7为C.sub.1-8烷基；以及其药学上可接受的盐；以及其制备方法。该发明的化合物对血管平滑肌具有松弛作用，并可用作血管扩张剂和降压剂。
• A phenotypic approach to probing cellular outcomes using heterobivalent constructs
  作者：Rohit Bhadoria、Kefeng Ping、Christer Lohk、Ivar Järving、Pavel Starkov

  DOI：10.1039/c9cc09595k

  日期：——

  By comparing the induction of the phenotype of interest, cell viability and cellular uptake, we demonstrate that various conjugates lead to divergent cellular outcomes.

  通过比较感兴趣表型的诱导、细胞存活率和细胞摄取，我们证明不同的结合物导致细胞产生不同的结果。
• Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor
  申请人：——

  公开号：US20020032148A1

  公开（公告）日：2002-03-14

  A Rho kinase inhibitor is provided as a novel pharmaceutical agent, particularly as a therapeutic agent of hypertension, a therapeutic agent of angina pectoris, a suppressive agent of cerebrovascular contraction, a therapeutic agent of asthma, a therapeutic agent of peripheral circulation disorder, a prophylactic agent of immature birth, a therapeutic agent of arteriosclerosis, an anti-cancer drug, an anti-inflammatory agent, an immunosuppressant, a therapeutic agent of autoimmune disease, an anti-AIDS drug, a contraceptive, a prophylactic agent of digestive tract infection, a therapeutic agent of osteoporosis, a therapeutic agent of retinopathy and a brain function improving drug. In addition, the Rho kinase inhibitor is provided as a reagent and a diagnostic.

  提供了一种新型药物代理——Rho激酶抑制剂，特别用于治疗高血压、心绞痛、脑血管收缩抑制剂、哮喘、周围循环障碍的治疗剂、早产预防剂、动脉硬化的治疗剂、抗癌药物、抗炎剂、免疫抑制剂、自身免疫疾病的治疗剂、抗艾滋病药物、避孕药、消化道感染预防剂、骨质疏松症的治疗剂、视网膜病的治疗剂和脑功能改善药物。此外，Rho激酶抑制剂还可作为试剂和诊断工具。