ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate | 1437323-27-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
• 英文别名: 3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester；5-Pyrimidinecarboxylic acid, 3-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1-methylethyl)-2,4-dioxo-, ethyl ester；ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxo-1-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate
• CAS: 1437323-27-7
• 化学式: C₁₆H₁₇FN₂O₄
• 分子量: 320.32
• InChiKey: IUEASRWXJILERC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  425.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.294±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  66.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate 在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 63.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  在临床前模型中发现有效且选择性的 Axl 抑制剂

  摘要：

  Axl 和 Mer 是 TAM（Tyro3-Axl-Mer）受体酪氨酸激酶家族的成员，当其被激活时，可以促进肿瘤细胞存活、增殖、迁移、侵袭、血管生成和肿瘤-宿主相互作用。Mer 的慢性抑制导致小鼠视网膜毒性。因此，成功开发 Axl 靶向剂需要确保长期治疗是安全的。在这里，为了阐明小分子对 Mer 的酶抑制是否会导致小鼠视网膜毒性，我们设计并合成了 Axl/Mer 抑制剂和 Axl 选择性抑制剂。我们鉴定了 Axl/Mer 双重抑制剂N-(2,5-difluoro-4-((2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamido)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)-3-(4-fluorophenyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide，在小鼠中以

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2021.116137
• 作为产物：
  描述：

  异氰酸对氟苯基酯 在 sodium ethanolate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  在临床前模型中发现有效且选择性的 Axl 抑制剂

  摘要：

  Axl 和 Mer 是 TAM（Tyro3-Axl-Mer）受体酪氨酸激酶家族的成员，当其被激活时，可以促进肿瘤细胞存活、增殖、迁移、侵袭、血管生成和肿瘤-宿主相互作用。Mer 的慢性抑制导致小鼠视网膜毒性。因此，成功开发 Axl 靶向剂需要确保长期治疗是安全的。在这里，为了阐明小分子对 Mer 的酶抑制是否会导致小鼠视网膜毒性，我们设计并合成了 Axl/Mer 抑制剂和 Axl 选择性抑制剂。我们鉴定了 Axl/Mer 双重抑制剂N-(2,5-difluoro-4-((2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamido)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)-3-(4-fluorophenyl) -1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide，在小鼠中以

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2021.116137

文献信息

• Discovery of a Pyrimidinedione Derivative as a Potent and Orally Bioavailable Axl Inhibitor
  作者：Hefeng Zhang、Xia Peng、Yang Dai、Jingwei Shao、Yinchun Ji、Yiming Sun、Bo Liu、Xu Cheng、Jing Ai、Wenhu Duan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02093

  日期：2021.4.8

  therapeutics. We used molecular modeling-assisted structural optimization starting with the low micromolar potency compound 9 to discover compound 13c, a highly potent and orally bioavailable Axl inhibitor. Selectivity profiling showed that 13c could inhibit the well-known oncogenic kinase Met with equal potency to its inhibition of Axl superfamily kinases. Compound 13c significantly inhibited cellular Axl and

  受体酪氨酸激酶 Axl 在促进癌症进展、转移和耐药性中发挥重要作用，并已被确定为抗癌治疗的有希望的靶点。我们从低微摩尔效力化合物9开始，使用分子建模辅助结构优化来发现化合物13c ，这是一种高效且可口服生物利用的 Axl 抑制剂。选择性分析表明， 13c可以抑制众所周知的致癌激酶 Met，其抑制 Axl 超家族激酶的效力相同。化合物13c显着抑制细胞Axl和Met信号传导，抑制Axl和Met驱动的细胞增殖，并抑制Gas6/Axl介导的癌细胞迁移或侵袭。此外， 13c在 Axl 驱动和 Met 驱动的肿瘤异种移植模型中表现出显着的抗肿瘤功效，在耐受良好的剂量下导致肿瘤停滞或消退。所有这些有利的数据使13c成为癌症治疗的有前途的候选药物。
• [EN] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF THEIR USE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2015100117A1

  公开（公告）日：2015-07-02

  The invention is directed to pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and their use as AXL and c-MET kinase inhibitors.

  这项发明涉及吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其作为AXL和c-MET激酶抑制剂的用途。
• [EN] PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TAM AND MET KINASES<br/>[FR] COMPOSÉS PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES TAM ET MET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2020047184A1

  公开（公告）日：2020-03-05

  Provided herein are compounds of the Formula (I): and stereoisomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R9, X1 and G are as defined herein, which are inhibitors of one or more TAM kinases and/or c-Met kinase, and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a TAM kinase inhibitor and/or a c-Met kinase inhibitor.

  本文提供了Formula (I)的化合物及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R9、X1和G如本文所定义，它们是一种或多种TAM激酶和/或c-Met激酶的抑制剂，并且在治疗和预防可以用TAM激酶抑制剂和/或c-Met激酶抑制剂治疗的疾病中非常有用。
• [EN] URACIL DERIVATIVES AS MER-AXL INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'URACILE EN TANT QU'INHIBITEURS DE MER-AXL
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2019213340A1

  公开（公告）日：2019-11-07

  The invention relates generally to compounds that are Mer-Axl inhibitors, pharmaceutical compositions containing said compounds and methods of treating proliferative disorders and disorders of dysregulated apoptosis, such as cancer, utilizing the compounds of the invention.

  该发明涉及一般为Mer-Axl抑制剂的化合物，包含该化合物的药物组合物以及利用该发明的化合物治疗增殖性疾病和调节失调凋亡的疾病，如癌症的方法。
• [EN] URACIL DERIVATIVES AS AXL AND C-MET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'URACILE COMME INHIBITEURS D'AXL ET C-MET KINASES
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2013074633A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention provides compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, R1a, R1b, R1c,Y, R3, X, E and G are as defined herein, methods of treatment and uses thereof.

  本发明提供了式I的化合物，或其药用盐形式，其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E和G的定义如本文所述，以及其治疗方法和用途。