(E)-4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (E)-4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid
• 化学式: C₁₁H₉BrO₄
• 分子量: 285.094
• InChiKey: SJKUIIJSIAQFQK-HWKANZROSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 copper(l) iodide 、 三甲基铝 、 三乙胺盐酸盐 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 一水合肼 、 三乙胺 、 cesium fluoride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~140.0 ℃ 、1.0 MPa 条件下， 反应 13.0h， 生成 N-(cyclobutylmethyl)-3-(5-(cis-3-isopropyl-4-oxo-3,4,4a,5,8,-8a-hexahydrophthalazin-1-yl)-2-methoxyphenyl)propiolamide
  参考文献：
  名称：

  炔烃酞菁酮是一类新的TbrPDEB1抑制剂（第2部分）。

  摘要：

  布鲁氏锥虫磷酸二酯酶B1（TbrPDEB1）和B2（TbrPDEB2）的抑制剂作为治疗人类非洲锥虫病的新疗法引起了人们的兴趣。最近报道的炔酰胺四氢邻苯二氮酮，对TbrPDEB1和抗T具有亚微摩尔活性。brucei活性已被用作发现新的TbrPDEB1抑制剂的起点。基于结构的设计表明，可以容易地修饰炔酰胺氮原子，从而导致发现37，一种有效的TbrPDEB1抑制剂，其对布鲁氏杆菌寄生虫具有超微摩尔活性。此外，与hPDE4相比，37对TbrPDEB1更有效，并且对人MRC-5细胞无细胞毒性。TbrPDEB1催化结构域与几种不同的炔酰胺共结晶的晶体结构显示与关键残基Gln874发生双齿相互作用，但与寄生虫特异性P-pocket没有相互作用，尽管（唯一地）是一种更有效的寄生虫抑制剂PDE。锥虫将37种血流孵化会增加细胞内cAMP的水平，并导致细胞周期畸变和细胞死亡，从而验证磷酸二酯酶的抑制作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.06.026
• 作为产物：
  描述：

  马来酸酐 、 2-溴苯甲醚 在 aluminum (III) chloride 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以66%的产率得到(E)-4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid
  参考文献：
  名称：

  炔烃酞菁酮是一类新的TbrPDEB1抑制剂（第2部分）。

  摘要：

  布鲁氏锥虫磷酸二酯酶B1（TbrPDEB1）和B2（TbrPDEB2）的抑制剂作为治疗人类非洲锥虫病的新疗法引起了人们的兴趣。最近报道的炔酰胺四氢邻苯二氮酮，对TbrPDEB1和抗T具有亚微摩尔活性。brucei活性已被用作发现新的TbrPDEB1抑制剂的起点。基于结构的设计表明，可以容易地修饰炔酰胺氮原子，从而导致发现37，一种有效的TbrPDEB1抑制剂，其对布鲁氏杆菌寄生虫具有超微摩尔活性。此外，与hPDE4相比，37对TbrPDEB1更有效，并且对人MRC-5细胞无细胞毒性。TbrPDEB1催化结构域与几种不同的炔酰胺共结晶的晶体结构显示与关键残基Gln874发生双齿相互作用，但与寄生虫特异性P-pocket没有相互作用，尽管（唯一地）是一种更有效的寄生虫抑制剂PDE。锥虫将37种血流孵化会增加细胞内cAMP的水平，并导致细胞周期畸变和细胞死亡，从而验证磷酸二酯酶的抑制作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.06.026

文献信息

• Identification of Phenylphthalazinones as a New Class of <i>Leishmania infantum</i> Inhibitors
  作者：Maarten Sijm、Erik Heuvel、An Matheeussen、Guy Caljon、Louis Maes、Geert‐Jan Sterk、Iwan J. P. Esch、Rob Leurs

  DOI：10.1002/cmdc.201900538

  日期：2020.1.17

  urgent need for new and effective anti-leishmanial drugs. Screening of an in-house compound library identified the hexahydrophthalazinone NPD-2942 as a low micromolar hit with a pIC50 of 5.8 against L. infantum and a pIC50 of 4.6 for cytotoxicity against human MRC-5 fibroblasts. To derive structure-activity relationships, we modified the cyclohexyl ring of the hexahydrophthalazinone scaffold and 1,2,3-triazoles

  利什曼病是由20多种不同的利什曼原虫物种引起的被忽视的寄生虫病。当前的治疗通常依赖于五价锑的苛刻方案，例如司他葡糖酸钠，而最近的药物还具有其他缺点，例如稳定性低和治疗失败迅速出现。此外，药物的有效性根据感染的利什曼原虫种类而变化，因此迫切需要新的有效的抗利什曼病药物。内部化合物库的筛选确定了六氢酞嗪酮NPD-2942是低微摩尔分子，对婴儿乳杆菌的pIC50为5.8，对人MRC-5成纤维细胞的细胞毒性的pIC50为4.6。为了得出构效关系，我们修饰了六氢酞嗪酮支架的环己基环和1,2，尝试使用3-三唑代替吡唑环。最终，尽管也记录了对MRC-5细胞的某些细胞毒性（pIC50 = 5.1），但2,3-吡唑取代的六氢酞嗪酮NPD-1289被确定为该系列中最有效的类似物，pIC50为6.3。用1,2,3-三唑取代未取代的2,3-吡唑会导致化合物的抗leishmanial活性较低。当前的支架是优化新型抗利什曼病毒药物的有价值的新起点。用1
• Alkynamide phthalazinones as a new class of TbrPDEB1 inhibitors (Part 2)
  作者：Erik de Heuvel、Abhimanyu K. Singh、Pierre Boronat、Albert J. Kooistra、Tiffany van der Meer、Payman Sadek、Antoni R. Blaazer、Nathan C. Shaner、Daphne S. Bindels、Guy Caljon、Louis Maes、Geert Jan Sterk、Marco Siderius、Michael Oberholzer、Iwan J.P. de Esch、David G. Brown、Rob Leurs

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.06.026

  日期：2019.9

  Inhibitors against Trypanosoma brucei phosphodiesterase B1 (TbrPDEB1) and B2 (TbrPDEB2) have gained interest as new treatments for human African trypanosomiasis. The recently reported alkynamide tetrahydrophthalazinones, which show submicromolar activities against TbrPDEB1 and anti-T. brucei activity, have been used as starting point for the discovery of new TbrPDEB1 inhibitors. Structure-based design

  布鲁氏锥虫磷酸二酯酶B1（TbrPDEB1）和B2（TbrPDEB2）的抑制剂作为治疗人类非洲锥虫病的新疗法引起了人们的兴趣。最近报道的炔酰胺四氢邻苯二氮酮，对TbrPDEB1和抗T具有亚微摩尔活性。brucei活性已被用作发现新的TbrPDEB1抑制剂的起点。基于结构的设计表明，可以容易地修饰炔酰胺氮原子，从而导致发现37，一种有效的TbrPDEB1抑制剂，其对布鲁氏杆菌寄生虫具有超微摩尔活性。此外，与hPDE4相比，37对TbrPDEB1更有效，并且对人MRC-5细胞无细胞毒性。TbrPDEB1催化结构域与几种不同的炔酰胺共结晶的晶体结构显示与关键残基Gln874发生双齿相互作用，但与寄生虫特异性P-pocket没有相互作用，尽管（唯一地）是一种更有效的寄生虫抑制剂PDE。锥虫将37种血流孵化会增加细胞内cAMP的水平，并导致细胞周期畸变和细胞死亡，从而验证磷酸二酯酶的抑制作用。