(E)-4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (E)-4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid
• 化学式: C₁₁H₉BrO₄
• 分子量: 285.094
• InChiKey: SJKUIIJSIAQFQK-HWKANZROSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 copper(l) iodide 、 三甲基铝 、 三乙胺盐酸盐 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 一水合肼 、 三乙胺 、 cesium fluoride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~140.0 ℃ 、1.0 MPa 条件下， 反应 13.0h， 生成 N-(cyclobutylmethyl)-3-(5-(cis-3-isopropyl-4-oxo-3,4,4a,5,8,-8a-hexahydrophthalazin-1-yl)-2-methoxyphenyl)propiolamide
  参考文献：
  名称：

  炔烃酞菁酮是一类新的TbrPDEB1抑制剂（第2部分）。

  摘要：

  布鲁氏锥虫磷酸二酯酶B1（TbrPDEB1）和B2（TbrPDEB2）的抑制剂作为治疗人类非洲锥虫病的新疗法引起了人们的兴趣。最近报道的炔酰胺四氢邻苯二氮酮，对TbrPDEB1和抗T具有亚微摩尔活性。brucei活性已被用作发现新的TbrPDEB1抑制剂的起点。基于结构的设计表明，可以容易地修饰炔酰胺氮原子，从而导致发现37，一种有效的TbrPDEB1抑制剂，其对布鲁氏杆菌寄生虫具有超微摩尔活性。此外，与hPDE4相比，37对TbrPDEB1更有效，并且对人MRC-5细胞无细胞毒性。TbrPDEB1催化结构域与几种不同的炔酰胺共结晶的晶体结构显示与关键残基Gln874发生双齿相互作用，但与寄生虫特异性P-pocket没有相互作用，尽管（唯一地）是一种更有效的寄生虫抑制剂PDE。锥虫将37种血流孵化会增加细胞内cAMP的水平，并导致细胞周期畸变和细胞死亡，从而验证磷酸二酯酶的抑制作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.06.026
• 作为产物：
  描述：

  马来酸酐 、 2-溴苯甲醚 在 aluminum (III) chloride 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以66%的产率得到(E)-4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-enoic acid
  参考文献：
  名称：

  炔烃酞菁酮是一类新的TbrPDEB1抑制剂（第2部分）。

  摘要：

  布鲁氏锥虫磷酸二酯酶B1（TbrPDEB1）和B2（TbrPDEB2）的抑制剂作为治疗人类非洲锥虫病的新疗法引起了人们的兴趣。最近报道的炔酰胺四氢邻苯二氮酮，对TbrPDEB1和抗T具有亚微摩尔活性。brucei活性已被用作发现新的TbrPDEB1抑制剂的起点。基于结构的设计表明，可以容易地修饰炔酰胺氮原子，从而导致发现37，一种有效的TbrPDEB1抑制剂，其对布鲁氏杆菌寄生虫具有超微摩尔活性。此外，与hPDE4相比，37对TbrPDEB1更有效，并且对人MRC-5细胞无细胞毒性。TbrPDEB1催化结构域与几种不同的炔酰胺共结晶的晶体结构显示与关键残基Gln874发生双齿相互作用，但与寄生虫特异性P-pocket没有相互作用，尽管（唯一地）是一种更有效的寄生虫抑制剂PDE。锥虫将37种血流孵化会增加细胞内cAMP的水平，并导致细胞周期畸变和细胞死亡，从而验证磷酸二酯酶的抑制作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.06.026

文献信息

• Identification of Phenylphthalazinones as a New Class of <i>Leishmania infantum</i> Inhibitors
  作者：Maarten Sijm、Erik Heuvel、An Matheeussen、Guy Caljon、Louis Maes、Geert‐Jan Sterk、Iwan J. P. Esch、Rob Leurs

  DOI：10.1002/cmdc.201900538

  日期：2020.1.17

  urgent need for new and effective anti-leishmanial drugs. Screening of an in-house compound library identified the hexahydrophthalazinone NPD-2942 as a low micromolar hit with a pIC50 of 5.8 against L. infantum and a pIC50 of 4.6 for cytotoxicity against human MRC-5 fibroblasts. To derive structure-activity relationships, we modified the cyclohexyl ring of the hexahydrophthalazinone scaffold and 1,2,3-triazoles

  利什曼病是由20多种不同的利什曼原虫物种引起的被忽视的寄生虫病。当前的治疗通常依赖于五价锑的苛刻方案，例如司他葡糖酸钠，而最近的药物还具有其他缺点，例如稳定性低和治疗失败迅速出现。此外，药物的有效性根据感染的利什曼原虫种类而变化，因此迫切需要新的有效的抗利什曼病药物。内部化合物库的筛选确定了六氢酞嗪酮NPD-2942是低微摩尔分子，对婴儿乳杆菌的pIC50为5.8，对人MRC-5成纤维细胞的细胞毒性的pIC50为4.6。为了得出构效关系，我们修饰了六氢酞嗪酮支架的环己基环和1,2，尝试使用3-三唑代替吡唑环。最终，尽管也记录了对MRC-5细胞的某些细胞毒性（pIC50 = 5.1），但2,3-吡唑取代的六氢酞嗪酮NPD-1289被确定为该系列中最有效的类似物，pIC50为6.3。用1,2,3-三唑取代未取代的2,3-吡唑会导致化合物的抗leishmanial活性较低。当前的支架是优化新型抗利什曼病毒药物的有价值的新起点。用1