N--5(S)-<(tert-butyloxycarbonyl)amino>-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine | 103372-32-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: N--5(S)-<(tert-butyloxycarbonyl)amino>-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine
• 英文别名: N-α-<4(S)-<(tert-butyldimethylsilyl)oxy>-5(S)-<(tert-butyloxycarbonyl)amino>-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine；N--5(S)-<(tert-butyloxycarbonyl)amino>-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine；4(S)-<(tert-butyldimethylsilyl)oxy>-5(S)-<(tert-butyloxycarbonyl)amino>-2(S)-isopropyl-7-(methyloctanoyl)-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamine；4(S)-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5(S)-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]-2(S)-isopropyl-7-(methyloctanoyl)-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamine
• CAS: 103372-32-3
• 化学式: C₃₅H₆₄N₄O₅Si
• 分子量: 649.002
• InChiKey: OQYMEBUTRSEFSB-BJNPORTCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.22
• 重原子数：
  45.0
• 可旋转键数：
  16.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  118.65
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N--5(S)-<(tert-butyloxycarbonyl)amino>-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine 在 盐酸 、 diethylphosphoryl cyanide 、 氰基磷酸二乙酯 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.33h， 生成 地替吉仑
  参考文献：
  名称：

  设计和合成具有延长的体内作用时间的有效的特异性肾素抑制剂。

  摘要：

  对含有主链Cα-甲基和Nα-甲基修饰的肽进行结构活性分析导致发现了具有高代谢稳定性的有效肾素抑制剂。在体外，Boc-Pro-Phe-Nα-MeHis-Leupsi- [CHOHCH2] Val-Ile-Amp（XII）是人血浆肾素的有效抑制剂，IC50为0.26 nM。它是其他天冬氨酸蛋白酶（如猪胃蛋白酶或牛组织蛋白酶D）的弱得多的抑制剂（IC50 = 6 microM）。已表明它不会被大鼠肝匀浆制剂降解。在体内，它抑制了血浆血浆肾素的活性并降低了呋塞米治疗的食蟹猴的血压。静脉注射5 mg / kg时，明显的降压反应持续3个小时以上。

  DOI：

  10.1021/jm00160a049
• 作为产物：
  描述：

  N-(tert-butyloxycarbonyl)-L-isoleucyl-2-pyridylmethylamine 在 氰基磷酸二乙酯 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 N--5(S)-<(tert-butyloxycarbonyl)amino>-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine
  参考文献：
  名称：

  设计和合成具有延长的体内作用时间的有效的特异性肾素抑制剂。

  摘要：

  对含有主链Cα-甲基和Nα-甲基修饰的肽进行结构活性分析导致发现了具有高代谢稳定性的有效肾素抑制剂。在体外，Boc-Pro-Phe-Nα-MeHis-Leupsi- [CHOHCH2] Val-Ile-Amp（XII）是人血浆肾素的有效抑制剂，IC50为0.26 nM。它是其他天冬氨酸蛋白酶（如猪胃蛋白酶或牛组织蛋白酶D）的弱得多的抑制剂（IC50 = 6 microM）。已表明它不会被大鼠肝匀浆制剂降解。在体内，它抑制了血浆血浆肾素的活性并降低了呋塞米治疗的食蟹猴的血压。静脉注射5 mg / kg时，明显的降压反应持续3个小时以上。

  DOI：

  10.1021/jm00160a049

文献信息

• Renin inhibitory peptides. A .beta.-aspartyl residue as a replacement for the histidyl residue at the P-2 site
  作者：Suvit Thaisrivongs、Boryeu Mao、Donald T. Pals、Steve R. Turner、Lisa T. Kroll

  DOI：10.1021/jm00167a009

  日期：1990.5

  hydrogen bonding to polar functionality on the inhibitory peptide at the P-2 site. A beta-aspartyl residue with a carboxylic acid group was proposed to be a possible replacement for the histidyl residue at the P-2 site. A series of renin inhibitory peptides were prepared with the beta-aspartyl residue to probe the structure-activity relationship of the resulting peptides. Potent inhibitory peptides

  为了减小先前制备的肾素抑制肽的尺寸并增加其亲水性，推测可能通过与人肾素的潜在氢键结合来利用肾素酶的皮瓣区域上的极性Thr-84。 P-2位点抑制肽的极性功能。有人提出，带有羧酸基团的β-天冬氨酰残基可以替代P-2位的组氨酸残基。用β-天冬氨酰残基制备了一系列肾素抑制肽，以探测所得肽的结构-活性关系。可以实现在亚纳摩尔范围内的活性的强抑制肽。还进行了分子建模以研究酶活性位点与新抑制剂之间的相互作用，并提出了这些配体与酶结合的可能方式。通过该建模研究，提出了Ser-229在抑制剂结合构象异构体活性位点的作用。在类似物研究中进一步指出，苹果酸残基（β-天冬氨酸残基的氧类似物）可能导致同类肽的抑制能力进一步提高。可以制备小的肾素抑制剂，例如分子量为535且没有α-氨基酸残基的化合物XII，并在纳摩尔范围内表现出抑制肾素的活性。提示Ser-229在抑制剂结合构象的活性位点上的作用。在类似物研究中进一
• Renin inhibitors. Design of angiotensinogen transition-state analogs containing novel (2R,3R,4R,5S)-5-amino-3,4-dihydroxy-2-isopropyl-7-methyloctanoic acid
  作者：Suvit Thaisrivongs、Donald T. Pals、Lisa T. Kroll、Steve R. Turner、Fu Son Han

  DOI：10.1021/jm00389a004

  日期：1987.6

  5S)-5-amino-3,4-dihydroxy-2-isopropyl-7-methyloctanoic acid residue at the scissile site are shown to be potent inhibitors of human plasma renin. The glycol moiety in this novel acid, dihydroxyethylene isostere, is suggested to act as a transition-state analogue and mimics the tetrahedral intermediate formed during the enzyme-catalyzed hydrolysis of the peptidic bond.

  2（R）-[5（R）-[1（S）-[（叔丁氧羰基氨基）氨基] -3-甲基丁基] -2,2-二甲基-4（R-二氧戊环）-的高立体选择性合成描述了3-甲基丁酸。这是一种适当保护的羧酸，可用作制备肾素抑制肽的中间体。血管紧张素原类似物如肽IX和X在易裂位点含有二肽等排物（2R，3R，4R，5S）-5-氨基-3,4-二羟基-2-异丙基-7-甲基辛酸残基人血浆肾素的有效抑制剂。该新型酸二羟基乙烯等排物中的二醇部分被建议充当过渡态类似物，并模仿在酶催化的肽键水解过程中形成的四面体中间体。
• .alpha.-Methylproline-containing renin inhibitory peptides: in vivo evaluation in an anesthetized, ganglion-blocked, hog renin infused rat model
  作者：Suvit Thaisrivongs、Donald T. Pals、Judy A. Lawson、Steve R. Turner、Douglas W. Harris

  DOI：10.1021/jm00386a016

  日期：1987.3

  A structure-activity analysis of peptides containing backbone C alpha-methyl modification at the P4 site of the angiotensinogen sequence led to the discovery of potent renin inhibitors with apparent in vitro metabolic stability. Boc-alpha-MePro-Phe-His-Leu psi[CHOHCH2]Val-Ile-Amp dicitrate (Va) is a potent inhibitor of human plasma renin with an IC50 value of 1.8 nM. This peptide was shown not to be degraded in vitro by chymotrypsin, elastase, pepsin, and a rat liver homogenate preparation. It is also a potent inhibitor of hog renin with an IC50 value of 1.6 nM and was shown to elicit in vivo activity and cause dose-dependent hypotensive responses when given intravenously to anesthetized ganglion-blocked, hog renin infused rats.
• Renin inhibitors containing .psi.[CH2O] pseudopeptide inserts
  作者：Ruth E. Ten Brink、Donald T. Pals、Douglas W. Harris、Garland A. Johnson

  DOI：10.1021/jm00398a029

  日期：1988.3

  Renin inhibitors 2-4 with the D-Lys renin inhibitory peptide (RIP) sequence, but containing Leu psi[CH2O]Ala (2), Leu psi[CH2O]Val (3), and Leu psi[CH2O]Leu (4) at the P1-P1' site, were of a comparable potency to RIP. N-Terminal Boc-protected inhibitors containing Pro psi[CH2O]Phe in positions P4-P3 were potent inhibitors of renin, with Boc-Phe-Pro psi[CH2O]Phe-His-Leu psi[CH(OH)CH2]Val-Ile-(2-aminomethyl) pyridine (17) having an IC50 of 1.6 X 10(-9) M.