地替吉仑 | 103336-05-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 地替吉仑
• 英文名称: N-α-<(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolyl-L-phenylalanyl>-N^α-methyl-L-histydyl>-5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine
• 英文别名: ditekiren；U71038；U-71038；[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-prolyl-L-phenylalanyl-N-[2-hydroxy-5-methyl-1-(2-methylpropyl)-4-[[[2-methyl-1-[[(2-pyridinylmrthyl)amino] carbonyl]butyl]amino]carbonyl]hexyl]-N-α-methyl-L-histidinamide；[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-prolyI-L-phenylalanyl-N-[2-hydroxy-5-methyl-1-(2-methylpropyl)-4-[[[2-methyl-1-[[(2-pyridinylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]carbonyl]hexyl]-N-α-methyl-L-histidinamide；N-[N-(N-{N^α-[(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolyl-L-phenylalanyl]-N^α-methyl-L-histydyl}-5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl)-L-isoleucyl]-2-pyridylmethylamine；tert-butyl (2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(4S,5S,7S)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-7-[[(2S,3S)-3-methyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylmethylamino)pentan-2-yl]carbamoyl]nonan-4-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 103336-05-6
• 化学式: C₅₀H₇₅N₉O₈
• 分子量: 930.201
• InChiKey: SASWSEQJAITMKS-JJNNLWIXSA-N

物化性质

• 沸点：
  1156.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.177±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  67
• 可旋转键数：
  25
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  228
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地替吉仑 在 sodium hydroxide 、 碘 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.33h， 以89%的产率得到N^α-Boc-Pro-Phe-N^α-methyl-<2,5-diiodo>His-Leuψ(CHOH-CH2)Val-Ile-2-aminomethylpyridine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of tritium labeled renin inhibitor ditekiren

  摘要：

  在寻找放射性形式的肽模仿雷尼酶抑制剂ditekiren时，我们准备了在N-甲基组氨酸部分和亮氨酸-缬氨酸醇过渡态插入位点上带有氚标记的[3H]ditekiren。通过首次向母药的N-甲基组氨酸部分引入两个碘取代基，然后用氚气进行催化脱卤化反应，获得了[His-3H]ditekiren。然而，将该标记药物给猴子施用后，尽管在尿液中几乎没有检测到氚标记水，但实验动物体内的放射性物质却长期保留。这表明药物在体内产生了一个标记片段，例如N-甲基-[3H]组氨酸，这个片段被纳入内源性氨基酸池中。这些结果，加上之前在给药[3H]ditekiren（标记在药物的脯氨酸部分）后的类似发现，促使我们合成标记在分子“非天然”亮氨酸-缬氨酸醇部分的[3H]ditekiren。通过首先氧化母药以产生LVA-酮类似物，然后用氢化硼钠还原，最终得到混合的氚标记ditekiren及其LVA-对映体，获得了[LVA-3H]ditekiren。这两种对映体标记材料通过制备型高效液相色谱（HPLC）分离和纯化。[LVA-3H]ditekiren中的氚标记被发现适合用于药物分布研究，没有氚标记水产生的风险或在实验动物组织中放射性物质的长期滞留。

  DOI：

  10.1002/jlcr.2580341207
• 作为产物：
  描述：

  2-氨甲基吡啶 在 盐酸 、 diethylphosphoryl cyanide 、 氰基磷酸二乙酯 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.33h， 生成 地替吉仑
  参考文献：
  名称：

  设计和合成具有延长的体内作用时间的有效的特异性肾素抑制剂。

  摘要：

  对含有主链Cα-甲基和Nα-甲基修饰的肽进行结构活性分析导致发现了具有高代谢稳定性的有效肾素抑制剂。在体外，Boc-Pro-Phe-Nα-MeHis-Leupsi- [CHOHCH2] Val-Ile-Amp（XII）是人血浆肾素的有效抑制剂，IC50为0.26 nM。它是其他天冬氨酸蛋白酶（如猪胃蛋白酶或牛组织蛋白酶D）的弱得多的抑制剂（IC50 = 6 microM）。已表明它不会被大鼠肝匀浆制剂降解。在体内，它抑制了血浆血浆肾素的活性并降低了呋塞米治疗的食蟹猴的血压。静脉注射5 mg / kg时，明显的降压反应持续3个小时以上。

  DOI：

  10.1021/jm00160a049

文献信息

• HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF PASK
  申请人：McCall John M.

  公开号：US20140128392A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are new heterocyclic compounds of Formula IIa: and compositions thereof, and their application as pharmaceuticals for the treatment of disease. Methods of inhibiting PAS Kinase (PASK) activity in a human or animal subject are also provided for the treatment of diseases such as diabetes mellitus.

  本文披露了新的Formula IIa的杂环化合物及其组合物，以及它们作为治疗疾病的药物的应用。还提供了在人类或动物主体中抑制PAS激酶（PASK）活性的方法，用于治疗糖尿病等疾病。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF GPR119 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS EN TANT QUE MODULATEURS DE L'ACTIVITÉ DE GPR119
  申请人：IRM LLC

  公开号：WO2009038974A1

  公开（公告）日：2009-03-26

  The invention provides compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with the activity of GPR119.

  这项发明提供了化合物，包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗或预防与GPR119活性相关的疾病或紊乱的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PPAR MODULATORS<br/>[FR] COMPOSES ET COMPOSITIONS SERVANT DE MODULATEURS PPAR
  申请人：IRM LLC

  公开号：WO2005116000A1

  公开（公告）日：2005-12-08

  The invention provides compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with the activity of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) families, particularly the activity of PPAR.

  这项发明提供了化合物，包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物来治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族的活性相关的疾病或紊乱的方法，特别是PPAR的活性。
• Novel Heterocyclic Derivatives and Their Use in the Treatment of Neurological Disorders
  申请人：BADIGER Sangamesh

  公开号：US20120184539A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  The invention relates to novel heterocyclic compounds of the formula in which all of the variables are as defined in the specification, pharmaceutical compositions thereof, combinations thereof, and their use as medicaments, particularly for the treatment of Alzheimer's Disease or diabetes via inhibition of BACE-1 or BACE-2.

  这项发明涉及公式的新异环化合物 其中所有变量均如规范中定义，其药物组成物，其组合物，以及它们作为药物的用途，特别是用于通过抑制BACE-1或BACE-2治疗阿尔茨海默病或糖尿病。
• [EN] ARYLPYRAZOLES AND ARYLISOXAZOLES AND THEIR USE AS PKD MODULATORS<br/>[FR] ARYLPYRAZOLES ET ARYLISOXAZOLES ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MODULATEURS DE LA PROTÉINE KINASE C (PKD)
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2011009484A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  The present invention provides novel organic compounds of formula (I) or (Ia): which may be inhibitors of a selective subset of kinases belonging to the AGC or calmodulin kinase family, such as for example PKD-1/2/3, inhibitors of histone deacetylase (HDAC) phosphorylation, or inhibitors of other kinases. The selectivity of which would depend on the structural variation thereof, and for treatment of a disorder or disease mediated by those selected AGC or calmodulin family kinases. These organic compounds can be used to treat various PKD associated states such as heart failure, colorectal cancer, regulation of cell growth, autoimmune disorders, or hyperproliferative skin disorders.

  本发明提供了化学式(I)或(Ia)的新型有机化合物：这些化合物可能是AGC或钙调素激酶家族中的一部分激酶的抑制剂，例如PKD-1/2/3，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）磷酸化的抑制剂，或其他激酶的抑制剂。其选择性取决于其结构变化，用于治疗由这些选定的AGC或钙调素家族激酶介导的疾病或疾病。这些有机化合物可用于治疗各种PKD相关状态，如心力衰竭、结直肠癌、细胞生长调节、自身免疫性疾病或过度增生性皮肤疾病。