4-[2-(3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2(1h)-异喹啉)乙基]-苯胺 | 82925-02-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 异喹啉类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 中文名称: 4-[2-(3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2(1h)-异喹啉)乙基]-苯胺
• 中文别名: 4-[2-(6,7-二甲氧基1,2,3,4-四氢异喹啉基)乙基]苯胺；2-(4-氨基苯基)乙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉
• 英文名称: 4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethyl)aniline
• 英文别名: 4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-ethyl]phenylamine；4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]aniline
• CAS: 82925-02-8
• 化学式: C₁₉H₂₄N₂O₂
• 分子量: 312.412
• InChiKey: DGOOLMGPMIHRFY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  129 °C
• 沸点：
  473.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.132±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于可溶于二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  47.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2933499090
• 储存条件：
  -20°C，惰性气体

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[2-(3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2(1h)-异喹啉)乙基]-苯胺 在 盐酸 、 铁粉 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 2-(2-(4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯胺
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PREPARING TETRAZOLE METHANESULFONIC ACID SALTS, AND NOVEL COMPOUND USED IN SAME

  摘要：

  根据本发明，一种制备四唑甲磺酸盐的方法包括使用一种新型的4-碘-4H-咔喃-2-羧硫酸S-苯并噻唑-2-基酯进行酰化反应。与传统方法相比，本发明的方法可以缩短反应时间，提高安全性，并且可以在不使用柱层析法的情况下以高收率制备高纯度的四唑甲磺酸盐。

  公开号：

  US20120330020A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(4-硝基苯基)乙酰氯 在 palladium on activated charcoal lithium aluminium tetrahydride 、 氢气 、 碳酸氢钠 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 丙酮 为溶剂， 25.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 9.0h， 生成 4-[2-(3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2(1h)-异喹啉)乙基]-苯胺
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Activity against Multidrug Resistance in Chinese Hamster Ovary Cells of New Acridone-4-carboxamides

  摘要：

  A number of tricyclic carboxamides have been synthesized and tested to evaluate their ability to reverse multidrug resistance in the (CHC)-C-R/5 cell line. Among them the acridone derivatives were the most potent, A key feature is the presence of a dimethoxybenzyl or phenethylamine cationic site, separated from the tricyclic lipophilic part by a carbamoylphenyl chain. Optimization led to compounds 2 orders of magnitude more active than the prototype inhibitors verapamil and amiodarone. On the basis of in vitro and in vivo activities, 9,10-dihydro-5-methoxy- 9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisoquinol-2-yl)ethyl]phenyl]-4-acridinecarboxamide (84) has been selected for further development.

  DOI：

  10.1021/jm00013a017

文献信息

• Synthesis and biological evaluation of a small molecule library of 3rd generation multidrug resistance modulators
  作者：Werner Klinkhammer、Henrik Müller、Christoph Globisch、Ilza K. Pajeva、Michael Wiese

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.01.072

  日期：2009.3

  The development of new modulators possessing high efficacy, low toxicity and high selectivity is a pivotal approach to overcoming P-glycoprotein (P-gp) mediated multidrug resistance (MDR) in tumour cells. In this study 39 compounds are presented which have been synthesized and pharmacologically investigated in our laboratory. Similarly to the potent 3rd generation MDR modulator tariquidar (XR9576) the

  具有高功效，低毒性和高选择性的新型调节剂的开发是克服肿瘤细胞中P-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药性（MDR）的关键方法。在这项研究中，提出了39种化合物，这些化合物已在我们的实验室中合成并进行了药理研究。与有效的第三代MDR调节剂tariquidar（XR9576）相似，该化合物包含四氢异喹啉-乙基-苯胺亚结构，与XR9576相比，该亚结构连接到较小的疏水部分，从而导致分子量较低的分子。四氢异喹啉-乙基-苯胺亚结构和疏水部分之间的连接是通过四种不同类型的接头实现的：酰胺，尿素，酰胺-醚和酰胺-苯乙烯基。在疏水部分产生了许多结构修饰。钙黄绿素AM测定用作测试系统以确定化合物的P-gp转运抑制效力。对于酰胺接头衍生物，进行了结构-活性关系分析，概述了哪些结构修饰有助于抑制效力。含有在特定方向上具有特定取代基的双环疏水部分的化合物被确定为最有效的酰胺衍生物。在尿素衍生物中，具有最高抑制效力的化合物具有
• Structure-Activity Relationship Studies on 6,7-Dimethoxy-2-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Derivatives as Multidrug Resistance Reversers
  作者：Elisabetta Teodori、Silvia Dei、Gianluca Bartolucci、Maria Grazia Perrone、Dina Manetti、Maria Novella Romanelli、Marialessandra Contino、Nicola Antonio Colabufo

  DOI：10.1002/cmdc.201700239

  日期：2017.8.22

  A series of derivatives were synthesized and studied with the aim to investigate the structure-activity relationships of the two P-glycoprotein (P-gp) modulators elacridar and tariquidar. Then, different aryl-substituted amides were inserted, and to explore the effects of varying the amide function, the corresponding isosteric ester derivatives and some alkylamine analogues were synthesized. The new

  为了研究两种P-糖蛋白（P-gp）调节剂elacridar和tariquidar的结构-活性关系，合成并研究了一系列衍生物。然后，插入不同的芳基取代的酰胺，并探讨改变酰胺功能的影响，合成了相应的等位酯衍生物和一些烷基胺类似物。对新化合物进行了研究，以评估其与其他两种ABC转运蛋白（多药耐药相关蛋白1（MRP-1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP））的P-gp相互作用谱和选择性。对酰胺和酯衍生物对自发或酶促水解的化学稳定性的研究表明，这些化合物在磷酸盐缓冲液和人体血浆中稳定。这项研究使我们能够评估在三个外排泵上三个系列的选择性，并提出定义P-gp相互作用曲线的结构要求。我们确定了两种P-gp底物，一种P-gp抑制剂和三种对BCRP具有活性的酯衍生物，这为开发对该泵具有活性的配体开辟了新的前景。
• Structure-Based Discovery of Pyrimidine Aminobenzene Derivatives as Potent Oral Reversal Agents against P-gp- and BCRP-Mediated Multidrug Resistance
  作者：Qianqian Qiu、Feng Zou、Huilan Li、Wei Shi、Daoguang Zhou、Ping Zhang、Teng Li、Ziyu Yin、Zilong Cai、Yuxuan Jiang、Wenlong Huang、Hai Qian

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00246

  日期：2021.5.13

  important factor leading to multidrug resistance (MDR) in cancer treatments. Three subclasses of dual inhibitors of P-gp and BCRP were designed based on the active moieties of BCRP inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, and P-gp inhibitors, of which compound 21 possessed low cytotoxicity, high reversal potency, and good lipid distribution coefficient. 21 also increased the accumulation of Adriamycin (ADM)

  包括P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）在内的ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过表达是导致癌症治疗中多药抗性（MDR）的重要因素。基于BCRP抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和P-gp抑制剂的活性部分，设计了P-gp和BCRP双重抑制剂的三个亚类，其中化合物21具有低细胞毒性，高逆转效能和良好的脂质分布系数。21还增加了阿霉素（ADM）和米托蒽醌（MX）的积累，阻止Rh123流出，并且P-gp和BCRP的蛋白质表达没有变化。重要的是，共同管理21可以显着提高紫杉醇（PTX）的口服生物利用度。还表明，21可通过增加体内ADM的敏感性来显着抑制K562 / A02异种移植瘤的生长。总之，21有潜力克服由P-gp和BCRP引起的MDR，并提高PTX的口服生物利用度。
• Potent and Selective Inhibitors of Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2) Derived from the <i>p</i>-Glycoprotein (ABCB1) Modulator Tariquidar
  作者：Matthias Kühnle、Michael Egger、Christine Müller、Anne Mahringer、Günther Bernhardt、Gert Fricker、Burkhard König、Armin Buschauer

  DOI：10.1021/jm8013822

  日期：2009.2.26

  ABCB1 (p-gp, MDR1) and ABCG2 (BCRP) are expressed to a high extent by endothelial cells at the blood−brain barrier (BBB) and other barrier tissues and are involved in drug resistance of tumor (stem) cells. Whereas numerous ABCB1 inhibitors are known, only a few ABCG2 modulators with submicromolar activity have been published. Starting from tariquidar (4) analogues as ABCB1 modulators, minimal structural

  外排泵ABCB1（p-gp，MDR1）和ABCG2（BCRP）在血脑屏障（BBB）和其他屏障组织中被内皮细胞大量表达，并参与肿瘤（干）细胞的耐药性。尽管已知许多ABCB1抑制剂，但仅公开了几种具有亚微摩尔活性的ABCG2调节剂。从作为ABCB1调节剂的tariquidar（4）类似物开始，最小的结构修饰导致急剧变化，有利于ABCG2抑制。最高效力发现当3,4-二甲氧基-2-（喹啉-3-羰基）苯甲酰基中部分4用4- methoxycarbonylbenzoyl部分带有hetarylcarboxamido组中的3位上，例如，喹啉-3-甲酰氨基（取代5，IC 50：119 nm）或喹啉-2-甲酰氨基（6，IC 50：60纳米，流式细胞米托蒽醌流出试验，拓扑替康耐MCF-7乳腺癌细胞）; ABCG2相对于ABCB1的选择性约为100-500倍，并且这些化合物对ABCC2（MRP2）无活性。针对MCF-7
• Water-soluble inhibitors of ABCG2 (BCRP) – A fragment-based and computational approach
  作者：Frauke Antoni、David Wifling、Günther Bernhardt

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112958

  日期：2021.1

  ABCG2 inhibitors are especially prone to be insoluble since they have to address the extremely large and hydrophobic multidrug binding site in ABCG2. For instance, our previous, tariquidar-related ABCG2 inhibitor UR-MB108 (1) showed high potency (79 nM), but very low aqueous solubility (78 nM). To discover novel potent ABCG2 inhibitors with improved solubility we pursued a fragment-based approach. Substructures

  亲水性和亲脂性之间的良好平衡是所有生物活性化合物的先决条件。如果化合物的亲水性低，则其在水中的溶解度将很低。许多药物开发失败归因于不良的水溶性。ABCG2抑制剂特别易于不溶，因为它们必须处理ABCG2中极大的疏水性多药结合位点。例如，我们以前的与塔里奎达相关的ABCG2抑制剂UR-MB108（1）显示出高效价（79 nM），但水溶性很低（78 nM）。为了发现具有改善的溶解性的新型有效ABCG2抑制剂，我们采用了基于片段的方法。1的子结构在分子对接研究的支持下，对片段进行了优化，片段被“扩大”以获得抑制剂。合成例如通过Sonogashira偶联，点击化学和酰胺偶联而实现。动力学溶解度测定法表明，1种最新颖的抑制剂中的应用生物测定的短的时间段没有沉淀。在热力学溶解度分析中研究了化合物在水介质中平衡时的溶解度，其中UR-Ant116（40），UR-Ant121（41），UR-Ant131（48