N-((S)-1-(((S)-4-chloro-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-4-methoxy-1H-indole-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-((S)-1-(((S)-4-chloro-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-4-methoxy-1H-indole-2-carboxamide
• 英文别名: N-((1S)-1-{[((1S)-3-chloro-2-oxo-1-{[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]methyl}propyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-4-methoxy-1H-indole-2-carboxamide；N-[(2S)-1-({(2S)-4-chloro-3-oxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl}amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methoxy-1H-indole-2-carboxamide；1H-Indole-2-carboxamide, N-[(1S)-1-[[[(1S)-3-chloro-2-oxo-1-[[(3S)-2-oxo-3-pyrrolidinyl]methyl]propyl]amino]carbonyl]-3-methylbutyl]-4-methoxy-(9CI)；N-[(2S)-1-[[(2S)-4-chloro-3-oxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methoxy-1H-indole-2-carboxamide
• 化学式: C₂₄H₃₁ClN₄O₅
• 分子量: 490.987
• InChiKey: HYLDYCNHHSWPDN-WBAXXEDZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-((S)-1-(((S)-4-chloro-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-4-methoxy-1H-indole-2-carboxamide 在 potassium carbonate 、 cesium fluoride 、 silver(l) oxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 4-methoxy-N-((1S)-1-{[((1S)-3-methoxy-2-oxo-1-{[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]methyl}propyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Ketone-Based Covalent Inhibitors of Coronavirus 3CL Proteases for the Potential Therapeutic Treatment of COVID-19

  摘要：

  The novel coronavirus disease COVID-19 that emerged in 2019 is caused by the virus SARS CoV-2 and named for its close genetic similarity to SARS CoV-1 that caused severe acute respiratory syndrome (SARS) in 2002. Both SARS coronavirus genomes encode two overlapping large polyproteins, which are cleaved at specific sites by a 3C-like cysteine protease (3CL(pro)) in a post-translational processing step that is critical for coronavirus replication. The 3CL(pro) sequences for CoV-1 and CoV-2 viruses are 100% identical in the catalytic domain that carries out protein cleavage. A research effort that focused on the discovery of reversible and irreversible ketone-based inhibitors of SARS CoV-1 3CL(pro) employing ligand-protease structures solved by X-ray crystallography led to the identification of 3 and 4. Preclinical experiments reveal 4 (PF-00835231) as a potent inhibitor of CoV-2 3CL(pro) with suitable pharmaceutical properties to warrant further development as an intravenous treatment for COVID-19.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01063
• 作为产物：
  描述：

  L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐 在 N-甲基吗啉 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N-((S)-1-(((S)-4-chloro-3-oxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-4-methoxy-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof

  摘要：

  该披露提供了具有战斗头的化合物及其在治疗医学疾病或紊乱，如病毒感染方面的用途。提供了制药组合物和制备各种带有战斗头的化合物的方法。这些化合物被认为能够抑制蛋白酶，如3C、CL-或3CL样蛋白酶。提供的示例化合物包括Formula II-I，其中R3、RB如下所示：

  公开号：

  US11124497B1

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF NOROVIRUS AND CORONAVIRUS REPLICATION<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA RÉPLICATION DE NOROVIRUS ET DE CORONAVIRUS
  申请人：COCRYSTAL PHARMA INC

  公开号：WO2021206876A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  Compounds of Formula (I) and methods of inhibiting the replication of viruses in a biological sample or patient, of reducing the amount of viruses in a biological sample or patient, and of treating a virus infection in a patient, comprising administering to said biological sample or patient an effective amount of a compound represented by Formula (I), a compound of Table A or B or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  公式（I）化合物及抑制生物样本或患者中病毒复制、减少生物样本或患者中病毒数量、以及治疗患者病毒感染的方法，包括向所述生物样本或患者投与由公式（I）表示的化合物、表A或B中的化合物或其药用可接受盐的有效量。
• [EN] METHODS OF INHIBITING SARS-COV-2 REPLICATION AND TREATING CORONAVIRUS DISEASE 2019<br/>[FR] PROCÉDÉS D'INHIBITION DE LA RÉPLICATION DU SRAS-COV-2 ET DE TRAITEMENT DE LA MALADIE À CORONAVIRUS 2019
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2021176369A1

  公开（公告）日：2021-09-10

  The invention relates to methods of treating COVID-19 in a patient by administering therapeutically effective amounts of certain SARS-CoV-2 inhibitor compounds or pharmaceutical compositions containing them to a patient in need thereof. The invention also relates to inhibiting SARS-CoV-2 coronavirus viral replication activity comprising contacting SARS-CoV-2-related coronavirus protease with a therapeutically effective amount of a SARS-Cov-2 protease inhibitor, such as a SARS-Cov-2 3CL protease inhibitor and compositions comprising the same

  该发明涉及通过向需要治疗的患者施用特定SARS-CoV-2抑制剂化合物或含有它们的药物组合物的治疗有效量来治疗COVID-19的方法。该发明还涉及抑制SARS-CoV-2冠状病毒病毒复制活性，包括将SARS-CoV-2相关冠状病毒蛋白酶与SARS-Cov-2蛋白酶抑制剂的治疗有效量接触，如SARS-Cov-2 3CL蛋白酶抑制剂以及包含相同的组合物。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF COVID-19<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DESTINÉS AU TRAITEMENT DE LA COVID-19
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2021205298A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  The invention relates to compounds of formula I wherein R1, R2 and ----- are as defined herein, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treating COVID-19 in a patient by administering therapeutically effective amounts of the compounds and methods of inhibiting or preventing replication of SARS-CoV-2 with the compounds.

  该发明涉及公式I中的化合物，其中R1、R2和-----如本文所定义，包括该化合物的药物组合物以及通过向患者投与治疗有效量的该化合物来治疗COVID-19的方法，以及使用该化合物来抑制或预防SARS-CoV-2的复制的方法。
• Peptidomimetic α-Acyloxymethylketone Warheads with Six-Membered Lactam P1 Glutamine Mimic: SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibition, Coronavirus Antiviral Activity, and <i>in Vitro</i> Biological Stability
  作者：Bing Bai、Alexandr Belovodskiy、Mostofa Hena、Appan Srinivas Kandadai、Michael A. Joyce、Holly A. Saffran、Justin A. Shields、Muhammad Bashir Khan、Elena Arutyunova、Jimmy Lu、Sardeev K. Bajwa、Darren Hockman、Conrad Fischer、Tess Lamer、Wayne Vuong、Marco J. van Belkum、Zhengxian Gu、Fusen Lin、Yanhua Du、Jia Xu、Mohammad Rahim、Howard S. Young、John C. Vederas、D. Lorne Tyrrell、M. Joanne Lemieux、James A. Nieman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00616

  日期：2022.2.24

  antivirals that can be readily administered and are active against a broad spectrum of coronaviruses. Described in this Article are novel α-acyloxymethylketone warhead peptidomimetic compounds with a six-membered lactam glutamine mimic in P1. Compounds with potent SARS-CoV-2 3CL protease and in vitro viral replication inhibition were identified with low cytotoxicity and good plasma and glutathione stability

  反复出现的冠状病毒爆发，例如当前的 COVID-19 大流行，表明有必要开发直接作用的抗病毒药物，这种药物易于给药，并且对多种冠状病毒具有活性。本文描述的是新型 α-酰氧基甲基酮弹头拟肽化合物，其 P1 中具有六元内酰胺谷氨酰胺模拟物。具有有效 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶和体外病毒复制抑制作用的化合物被鉴定为具有低细胞毒性和良好的血浆和谷胱甘肽稳定性。化合物15e 、 15h和15l对 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶表现出优于 CatB 和 CatS 的选择性，并且与报道的具有其他弹头的拟肽抑制剂相比，具有优异的体外SARS-CoV-2 抗病毒复制抑制作用。 15l与 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶的共结晶证实了共价加合物的形成。 α-酰氧基甲基酮化合物还对 α 冠状病毒和非 SARS β 冠状病毒株表现出抗病毒活性，与瑞德西韦相比，具有相似的效力和更好的选择性指数。
• [EN] RNA VIRUS INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE VIRUS À ARN ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV ALBERTA

  公开号：WO2022133588A1

  公开（公告）日：2022-06-30

  The present disclosure provides compounds of formula (I) and methods for inhibiting a virus infection, such as a Baltimore Group IV RNA virus infection, such as rhinovirus, coxsackievirus, norovirus and coronavirus. Aspects of the present disclosure also include methods of treating a virus infection in a subject. The human coronavirus can be Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2 (SARS-Co V-2), Severe Acute Respiratory syndrome coronavirus 1 (SARS-Co V-l) and Middle Eastern Respiratory syndrome-related coronavirus (MERS- CoV).

  本公开提供式(I)化合物和抑制病毒感染的方法，如巴尔的摩第四组RNA病毒感染，如鼻病毒，柯萨奇病毒，诺如病毒和冠状病毒。本公开还涉及在受试者中治疗病毒感染的方法。人类冠状病毒可以是严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2），严重急性呼吸综合症冠状病毒1（SARS-CoV-1）和中东呼吸综合症相关冠状病毒（MERS-CoV）。