N²-(3,5-dimorpholinophenyl)-N⁴-(1H-indazol-4-yl)-N⁴-methylpyrimidine-2,4-diamine | 945396-55-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: N²-(3,5-dimorpholinophenyl)-N⁴-(1H-indazol-4-yl)-N⁴-methylpyrimidine-2,4-diamine
• 英文别名: N-(3,5-dimorpholinophenyl)-N'-(1H-indazol-4-yl)-N'-methyl-pyrimidine-2,4-diamine；N-(3,5-dimorpholinophenyl)-N'-(1H-indazol-4-yl)-N'-methylpyrimidine-2,4-diamine；N2-(3,5-dimorpholinophenyl)-N4-(1H-indazol-4-yl)-N4-methylpyrimidine-2,4-diamine；2-N-(3,5-dimorpholin-4-ylphenyl)-4-N-(1H-indazol-4-yl)-4-N-methylpyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 945396-55-4
• 化学式: C₂₆H₃₀N₈O₂
• 分子量: 486.577
• InChiKey: QLFGDTPACJHLRY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：25 mg/mL（51.38 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  94.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，干燥且密封。

制备方法与用途

生物活性

AZ12672857 是一种具有口服活性的 EphB4 (IC50=1.3 nM) 和 Src 激酶抑制剂。它能够抑制 c-Src 转染 3T3 细胞的增殖 (IC50=2 nM)，并抑制转染 CHO-K1 细胞中的 EphB4 自磷酸化 (IC50=9 nM)。

靶点

靶点	IC50 (nM)
EP4	1.3
Src	-

体外研究

AZ12672857 对 CYP P450 的抑制作用较为温和，IC50 值分别为 2C9 和 3A4 (5 μM)，1A4、2D6 和 2C19 (>10 μM)。此外，它还能够抑制 HUVEC 中的 p-KDR (IC50=240 nM) 和 MG63 细胞系中的 p-PDGFR-β (IC50=58 nM)。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-硝基吲唑 在 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 90.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 102.75h， 生成 N²-(3,5-dimorpholinophenyl)-N⁴-(1H-indazol-4-yl)-N⁴-methylpyrimidine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  吲唑基嘧啶衍生物作为高亲和力EphB4受体配体和潜在的PET放射性示踪剂的开发

  摘要：

  由于其在癌症的发病机理中的重要作用，Eph（产生促红细胞生成素的肝癌细胞系A2）受体酪氨酸激酶家族的成员代表了分子成像的有希望的候选者。因此，描述了通过正电子发射断层扫描（PET）对EphB4受体进行非侵入性成像的新型放射性示踪剂的开发和制备。首先，对已知高度与EphB4亲和的吲唑基嘧啶铅化合物进行了计算机分析，以确定引入氟18保留亲和力的有利标记位置。基于此，分别开发了参考化合物和前体，并分别用碳11和氟18标记。以此目的，基本上必须产生保护基策略以防止不希望的甲基化并能够引入氟18。此外，使用[建立了11 C]甲基碘，该同位素以30-35％RCY（dc）提供了同位素标记的放射性示踪剂，与原始抑制剂分子相同。制备了螺铵前体，用于氟18的放射性标记。不幸的是，在选择的条件下，标记未导致所需的18 F-放射性示踪剂。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2015.06.040

文献信息

• PYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：Kettle Jason Grant

  公开号：US20110046108A1

  公开（公告）日：2011-02-24

  The invention concerns benzamide compounds of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 1 , ring A, n, R 3 , and R 4 are as defined in the description. The present invention also relates to processes for the preparation of such compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for use as an antiproliferative agent in the prevention or treatment of tumours or other proliferative conditions which are sensitive to the inhibition of EphB4, and/or EphA2 and/or Src kinases.

  这项发明涉及Formula (I)的苯甲酰胺化合物或其药用可接受的盐，其中R1、环A、n、R3和R4如描述中所定义。本发明还涉及制备这种化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在制造用作抗增殖剂的药物中的用途，用于预防或治疗对EphB4、EphA2和/或Src激酶抑制敏感的肿瘤或其他增殖病症。
• Development of indazolylpyrimidine derivatives as high-affine EphB4 receptor ligands and potential PET radiotracers
  作者：Kristin Ebert、Jens Wiemer、Julio Caballero、Martin Köckerling、Jörg Steinbach、Jens Pietzsch、Constantin Mamat

  DOI：10.1016/j.bmc.2015.06.040

  日期：2015.9

  as precursors were developed and labeled with carbon-11 and fluorine-18, respectively. For this purpose, a protecting group strategy essentially had to be generated to prevent unwanted methylation and to enable the introduction of fluorine-18. Further, a convenient radiolabeling strategy using [11C]methyl iodide was established which afforded the isotopically labeled radiotracer in 30–35% RCY (d.c.)

  由于其在癌症的发病机理中的重要作用，Eph（产生促红细胞生成素的肝癌细胞系A2）受体酪氨酸激酶家族的成员代表了分子成像的有希望的候选者。因此，描述了通过正电子发射断层扫描（PET）对EphB4受体进行非侵入性成像的新型放射性示踪剂的开发和制备。首先，对已知高度与EphB4亲和的吲唑基嘧啶铅化合物进行了计算机分析，以确定引入氟18保留亲和力的有利标记位置。基于此，分别开发了参考化合物和前体，并分别用碳11和氟18标记。以此目的，基本上必须产生保护基策略以防止不希望的甲基化并能够引入氟18。此外，使用[建立了11 C]甲基碘，该同位素以30-35％RCY（dc）提供了同位素标记的放射性示踪剂，与原始抑制剂分子相同。制备了螺铵前体，用于氟18的放射性标记。不幸的是，在选择的条件下，标记未导致所需的18 F-放射性示踪剂。