(3S)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionic acid | 227963-15-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (3S)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionic acid
• 英文别名: (S)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-(2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl)imidazolidin-1-yl)propanoic acid；L-000845704；3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naphthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionic acid；3(S)-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionic acid；3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)-propyl]-imidazolidin-1-yl}-propionic acid；3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)-propyl]imidazolidin-1-yl}-3(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propionic acid；(3S)-3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-3-(2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl)imidazolidin-1-yl)propanoic acid；(3S)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-[2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propanoic acid
• CAS: 227963-15-7
• 化学式: C₂₃H₂₉N₅O₄
• 分子量: 439.514
• InChiKey: HGFOOLONGOBCMP-IBGZPJMESA-N

物化性质

• 熔点：
  122 °C
• 沸点：
  735.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：250 mg/mL（568.82 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

MK-429已知的人类代谢物包括3-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)-3-[2-氧代-3-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘并[3,2-e]嘧啶-2-基)丙基]咪唑烷-1-基]丙酸，3-[3-[3-(7-羟基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘并[3,2-e]嘧啶-2-基)丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基]-3-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)丙酸，以及3-[3-[3-(5-羟基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘并[3,2-e]嘧啶-2-基)丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基]-3-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)丙酸。

MK-429 has known human metabolites that include 3-(6-Oxo-1H-pyridin-3-yl)-3-[2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propanoic acid, 3-[3-[3-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(6-oxo-1H-pyridin-3-yl)propanoic acid, and 3-[3-[3-(5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(6-oxo-1H-pyridin-3-yl)propanoic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处。

制备方法与用途

生物活性

MK-0429 (L-000845704) 是一种可口服、高效、选择性的非多肽整合素泛拮抗剂，对 αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8 和 α5β1 的 IC50 值分别为 1.6 nM、2.8 nM、0.1 nM、0.7 nM、0.5 nM 和 12.2 nM。

整合素	IC50 (nM) 及作用
αvβ1	1.6 nM（抑制纤维连接蛋白结合）
αvβ3	2.8 nM（抑制 vitronectin 结合）
αvβ5	0.1 nM（抑制 vitronectin 结合）
αvβ6	0.7 nM（抑制 LAP 结合）
αvβ8	0.5 nM（抑制 LAP 结合）
α5β1	12.2 nM（抑制纤维连接蛋白结合）

体内研究

MK-0429 (100 或 300 mg/kg，口服，每日两次，连续两周) 可减少肺部的转移性肿瘤克隆形成和区域。在 B6D2F1 杂合雌鼠模型中，MK-0429 显著降低了肺部黑色素瘤的转移。

实验参数	详细信息
动物模型	B6D2F1 杂合雌鼠
剂量	100 或 300 mg/kg
给药方式及时间	口服，每日两次（b.i.d.），连续两周
结果	MK-0429 在 100 和 300 mg/kg 下分别减少了转移性肿瘤克隆的数量 64% 和 57%，高剂量还减少了肿瘤区域 60%，与对照组相比 [2]。

注：[2] 参考文献来源。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionic acid 在 吡啶盐酸盐 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 3(S)-(2(1H)-pyridone-5-yl)-3-{2-oxo-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionic acid
  参考文献：
  名称：

  Alpha v integrin receptor antagonists

  摘要：

  本发明涉及通过化合物的代谢转化形成的新化合物，包含这种化合物的药物组合物，以及它们作为αvβ3整合素受体拮抗剂的用途。本发明的化合物对于抑制骨吸收、再狭窄、血管生成、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、炎症性关节炎、癌症和转移性肿瘤生长具有用途。它们特别适用于抑制骨吸收以及治疗和预防骨质疏松症。

  公开号：

  US20020049224A1
• 作为产物：
  描述：

  7-二甲氧基甲基-1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶 在 palladium dihydroxide 、 镍 盐酸 、 ammonium hydroxide 、 sodium hydroxide 、 硫酸 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 醋酸异丙酯 、 仲丁醇 为溶剂， 20.0~85.0 ℃ 、827.37 kPa 条件下， 反应 60.5h， 生成 (3S)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}propionic acid
  参考文献：
  名称：

  An Efficient Synthesis of an α_vβ₃ Antagonist

  摘要：

  A practical preparation of an alpha(v)beta(3) antagonist is reported. The antagonist consists of three key components, a tetrahydronaphthyridine moiety, a beta-alanine moiety, and a central imidazolidone moiety. The tetrahydronaphthyridine component was prepared using two different methods, both of which relied on variations of the Friedlander reaction to establish the desired regiochemistry. The beta-alanine component was prepared using Davies' asymmetric 1,4-addition methodology as the key stereo-defining step. The central imidazolidone portion was created from these two components using an effective three-step cyclization protocol. Thus, a highly convergent process for the drug candidate was defined.

  DOI：

  10.1021/jo030297u

文献信息

• [EN] COMPOSITION AND METHODS FOR TREATING CHRONIC KIDNEY DISEASE<br/>[FR] COMPOSITION ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DE MALADIE RÉNALE CHRONIQUE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016154369A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  This invention relates to the treatment of chronic kidney disease, including diabetic nephropathy, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), nephrotic syndrome, non-diabetic chronic kidney disease, renal fibrosis or acute kidney injury by the administration of an RGD mimetic integrin receptor antagonist, either as a single agent or in combination with other agents.

  这项发明涉及利用RGD拟态整合素受体拮抗剂治疗慢性肾病，包括糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、肾病综合征、非糖尿病性慢性肾病、肾脏纤维化或急性肾损伤，可以作为单一药剂或与其他药剂联合使用。
• Thermodynamic Understanding of an Aza-Michael Reaction Enables Five-Step Synthesis of the Potent Integrin Inhibitor MK-0429
  作者：Anya Gupta、Matthew L. Condakes

  DOI：10.1021/acs.joc.1c02375

  日期：2021.12.3

  strategy for the aza-Michael addition of nucleophilic heterocycles into β-substituted acrylates using potassium tert-butoxide as catalyst. Demonstrating that the reaction is under thermodynamic control underpins optimization efforts and enables rapid exploration of the substrate scope, with yields ranging from 55% to 94%. We further leverage these lessons in a significantly shortened synthesis of MK-0429

  我们描述了使用叔丁醇钾作为催化剂将亲核杂环化合物氮杂迈克尔加成到 β-取代的丙烯酸酯中的一般策略。证明反应处于热力学控制下有助于优化工作，并能够快速探索底物范围，产率从 55% 到 94% 不等。我们进一步利用这些经验教训显着缩短了 MK-0429 的合成，MK-0429 是一种强效的泛整合素抑制剂，之前已用于治疗前列腺癌和骨质疏松症的人体临床试验。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER
  申请人：O'NEIL Jennifer

  公开号：US20120289481A1

  公开（公告）日：2012-11-15

  The instant invention provides a method of treating a cancer selected from the group consisting of non-small cell lung cancer and breast cancer with an mTOR inhibitor and an αvβ3 integrin antagonist, wherein the mTOR inhibitor is ridaforolimus, everolimus, temsirolimus or a combination thereof.

  本发明提供了一种使用mTOR抑制剂和αvβ3整合素拮抗剂治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的方法，其中mTOR抑制剂为利达伐罗麦、依维莫司、替米罗鲁司或其组合。
• Compositions and Methods for Treating Cancer
  申请人：ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20140349968A1

  公开（公告）日：2014-11-27

  The instant invention provides a method of treating a cancer selected from the group consisting of non-small cell lung cancer and breast cancer with an mTOR inhibitor and an αv62 3 integrin antagonist, wherein the mTOR inhibitor is ridaforolimus, everolimus, temsirolimus or a combination thereof.

  本发明提供了一种治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的方法，该方法使用mTOR抑制剂和αv62 3整合素拮抗剂，其中mTOR抑制剂为ridaforolimus、everolimus、temsirolimus或其组合。
• FLUORINATED TETRAHYDRONAPHTHYRIDINYL NONANOIC ACID DERIVATIVES AND USES THEREOF
  申请人：SciFluor Life Sciences, Inc.

  公开号：US20160244447A1

  公开（公告）日：2016-08-25

  The present invention relates to fluorinated compounds of formula I and methods of synthesizing these compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the fluorinated compounds of the invention, and methods of treating fibrosis, macular degeneration, diabetic retinopathy (DR), macular edema, diabetic macular edema (DME), and macular edema following retinal vein occlusion (RVO), by administering these compounds and pharmaceutical compositions to subjects in need thereof.

  本发明涉及式I的氟化合物及其合成方法。本发明还涉及包含本发明中的氟化合物的制药组合物，以及通过将这些化合物和制药组合物用于需要治疗纤维化、黄斑退化、糖尿病视网膜病变（DR）、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO）的患者来进行治疗的方法。