(+)-cis-5'-O-[4-(S)-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl]cytosine-1-β-D-arabinofuranoside | 693223-03-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷酸
• 英文名称: (+)-cis-5'-O-[4-(S)-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl]cytosine-1-β-D-arabinofuranoside
• 英文别名: 5'-O-cis-[4-(3-chlorophenyl)-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphorinan-2yl]-cytosine-β-D-arabinofuranoside；4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(2R,4S)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2lambda5-dioxaphosphinan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one；4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(2R,4S)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2λ5-dioxaphosphinan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one
• CAS: 693223-03-9
• 化学式: C₁₈H₂₁ClN₃O₈P
• 分子量: 473.807
• InChiKey: KITCSYSIFNRLCM-QRFKKUSISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  阿糖胞苷 在 咪唑 、 叔丁基氯化镁 、 四丁基氟化铵 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 54.5h， 生成 (+)-cis-5'-O-[4-(S)-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl]cytosine-1-β-D-arabinofuranoside
  参考文献：
  名称：

  一系列细胞色素 P4503A 激活的前药（HepDirect 前药）的设计、合成和表征，可用于将基于磷（上）酸盐的药物靶向肝脏§

  摘要：

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表

  DOI：

  10.1021/ja031818y

文献信息

• Novel cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs
  申请人：Reddy Raja K.

  公开号：US20070021388A1

  公开（公告）日：2007-01-25

  Compounds of Formula I, their preparation and synthetic intermediates, and their use in the synthesis of prodrugs: wherein: V and L are trans relative to one another; V is selected from group consisting of carbocyclic aryl, substituted carbocyclic aryl, heteroaryl, and substituted heteroaryl; and L is a leaving group selected from the group consisting of halogen, alkyl sulfonate, aryloxy optionally substituted with 1-2 substituents, N-containing heteroaryl, and N-hydroxy-nitrogen containing heteroaryl; and salts thereof.

  公式I的化合物，它们的制备和合成中间体，以及它们在前药合成中的应用： 其中：V和L相对于彼此是反式的；V从群组中选择，该群组包括碳环芳基，取代的碳环芳基，杂环芳基和取代的杂环芳基；L是从卤素，烷基磺酸盐，选用1-2个取代基的芳氧基，含氮杂环和含氮氢氧基的杂环中选择的离去基；以及它们的盐。
• Synthesis and Characterization of a Novel Liver-Targeted Prodrug of Cytosine-1-β-<scp>d</scp>-arabinofuranoside Monophosphate for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma
  作者：Serge H. Boyer、Zhili Sun、Hongjian Jiang、Julie Esterbrook、Jorge E. Gómez-Galeno、William Craigo、K. Raja Reddy、Bheemarao G. Ugarkar、Deidre A. MacKenna、Mark D. Erion

  DOI：10.1021/jm0607449

  日期：2006.12.1

  Cytotoxic nucleosides have proven to be ineffective for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) due, in part, to their inadequate conversion to their active nucleoside triphosphates (NTP) in the liver tumor and high conversion in other tissues. These characteristics lead to poor efficacy, high toxicity, and a drug class associated with an unacceptable therapeutic index. Cyclic 1-aryl-1,3-propanyl phosphate prodrugs selectively release the monophosphate of a nucleoside (NMP) into CYP3A4-expressing cells, such as hepatocytes, while leaving the prodrug intact in plasma and extrahepatic tissues. This prodrug strategy was applied to the monophosphate of the well-known cytotoxic nucleoside cytosine-1-beta-D-arabinofuranoside (cytarabine, araC). Compound 19S (MB07133), in mice, achieves good liver targeting compared to araC, generating > 19-fold higher cytarabine triphosphate (araCTP) levels in the liver than levels of araC in the plasma and > 12-fold higher araCTP levels in the liver than in the bone marrow, representing a > 120-fold and > 28-fold improvement, respectively, over araC administration.
• US7498320B2
  申请人：——

  公开号：US7498320B2

  公开（公告）日：2009-03-03
• Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P₄₅₀ 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver^§
  作者：Mark D. Erion、K. Raja Reddy、Serge H. Boyer、Michael C. Matelich、Jorge Gomez-Galeno、Robert H. Lemus、Bheemarao G. Ugarkar、Timothy J. Colby、Jürgen Schanzer、Paul D. van Poelje

  DOI：10.1021/ja031818y

  日期：2004.4.28

  A new class of phosphate and phosphonate prodrugs, called HepDirect prodrugs, is described that combines properties of rapid liver cleavage with high plasma and tissue stability to achieve increased drug levels in the liver. The prodrugs are substituted cyclic 1,3-propanyl esters designed to undergo an oxidative cleavage reaction catalyzed by a cytochrome P(450) (CYP) expressed predominantly in the

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表