3(R)-3-[(benzyloxy)amino]-1-[3-(trifluoromethyl)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one | 1361389-75-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 3(R)-3-[(benzyloxy)amino]-1-[3-(trifluoromethyl)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one
• 英文别名: (R)-3-benzyloxyamino-1-(3-trifluoromethyl-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one；1-Butanone, 1-[5,6-dihydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-3-[(phenylmethoxy)amino]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-, (3R)-；(3R)-3-(phenylmethoxyamino)-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one
• CAS: 1361389-75-4
• 化学式: C₂₃H₂₁F₆N₅O₂
• 分子量: 513.442
• InChiKey: NKIZRMVOODPILY-MRXNPFEDSA-N

物化性质

• 沸点：
  627.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  72.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3(R)-3-[(benzyloxy)amino]-1-[3-(trifluoromethyl)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 50.0 ℃ 、303.99 kPa 条件下， 反应 12.0h， 生成 西他列汀
  参考文献：
  名称：

  多功能硫脲催化α,β-不饱和羧酸不对称杂迈克尔加成的机理研究

  摘要：

  羧酸及其相应的羧酸根阴离子通常用作有机合成中的布朗斯台德酸/碱和氧亲核试剂。然而，一些不对称反应使用羧酸作为亲电子试剂。尽管发现同时带有芳基硼酸和叔胺的手性硫脲以中等至良好的对映选择性促进 BnONH2 与 α,β-不饱和羧酸的氮杂-迈克尔加成反应，但反应机理仍有待阐明。使用光谱分析和动力学研究对反应进行了详细研究，确定了包含两个羧酸根阴离子的四面体硼酸盐配合物作为反应中间体。通过添加 1 当量的苯甲酸，我们实现了产品对映选择性的显着提高。在这个 aza-Michael 反应中，硼酸不仅将羧酸盐配体作为路易斯酸与硫脲 NH 质子一起激活，而且还通过苯甲酰氧基阴离子作为布朗斯台德碱激活亲核试剂。此外，发现分子筛在生成三元硼酸盐配合物方面发挥着重要作用，这对于获得高对映选择性至关重要，如 DFT 计算所示。我们还设计了一种用于分子内 oxa-Michael 加成的新型硫脲催化剂，以利用催化剂和

  DOI：

  10.1021/jacs.8b07511
• 作为产物：
  描述：

  (3S)-2’,4’,5’-三氟-3-羟基苯丁酸 在 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 顺-1,2-二氯乙烯 、 水 为溶剂， 反应 26.83h， 生成 3(R)-3-[(benzyloxy)amino]-1-[3-(trifluoromethyl)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one
  参考文献：
  名称：

  SITAGLIPTIN, SALTS AND POLYMORPHS THEREOF

  摘要：

  本发明涉及一种改进的Sitagliptin或其药用可接受盐的制备方法。本发明还涉及Sitagliptin盐的新型多形态和其制备方法。

  公开号：

  US20130158265A1

文献信息

• [EN] PREPARATION OF OPTICALLY PURE ß-AMINO ACID TYPE ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PRÉPARATION D'INGRÉDIENTS PHARMACEUTIQUES ACTIFS DE TYPE ACIDE SS-AMINÉ OPTIQUEMENT PURS ET LEURS INTERMÉDIAIRES
  申请人：LEK PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2013104774A1

  公开（公告）日：2013-07-18

  The present invention relates to the preparation of optically resolved chiral compounds of β-amino acid type active pharmaceutical ingredients (API), more specifically to β-aminobutyryl substituted compounds and especially β-aminobutyryl compounds having γ-bound aryl groups. The present invention more particularly relates to the preparation of enantiomerically enriched chiral compounds useful as intermediates for the preparation of anti-diabetic agents, preferably sitagliptin.

  本发明涉及制备β-氨基酸型活性药物成分（API）的光学分离手性化合物，更具体地涉及β-氨基丁酰取代化合物，特别是具有γ-结合芳基的β-氨基丁酰化合物。本发明更具体地涉及制备对手性富集的手性化合物，用作制备抗糖尿病药物的中间体，优选为席他格列汀。
• First Generation Process for the Preparation of the DPP-IV Inhibitor Sitagliptin
  作者：Karl B. Hansen、Jaume Balsells、Spencer Dreher、Yi Hsiao、Michele Kubryk、Michael Palucki、Nelo Rivera、Dietrich Steinhuebel、Joseph D. Armstrong、David Askin、Edward J. J. Grabowski

  DOI：10.1021/op0500786

  日期：2005.9.1

  A new synthesis of sitagliptin (MK-0431), a DPP-IV inhibitor and potential new treatment for type II diabetes, suitable for the preparation of multi-kilogram quantities is presented. The triazolopyrazine fragment of sitagliptin was prepared in 26% yield over four chemical steps using a synthetic strategy similar to the medicinal chemistry synthesis. Key process developments were made in the first step

  提出了一种新的西他列汀（MK-0431），DPP-IV抑制剂的合成方法以及适用于制备多千克量的II型糖尿病的潜在新疗法。使用类似于药物化学合成的合成策略，在四个化学步骤中以26％的产率制备了西他列汀的三唑并吡嗪片段。在此序列的第一步中进行了关键工艺开发，即在氯吡嗪中添加了肼，以确保大规模安全运行。西他列汀的β-氨基酸片段是通过不对称还原相应的β-酮酸酯，然后分两步精制为N-苄氧基β-内酰胺来制备的。内酰胺水解，然后直接偶联到三唑哌嗪上，裂解后可得到西他列汀。N-苄氧基与盐形成。在八个步骤中，总产率为52％。
• 一种西他列汀的合成方法
  申请人：天津民祥生物医药股份有限公司

  公开号：CN111087400A

  公开（公告）日：2020-05-01

  本发明公开了一种西他列汀的合成方法，其合成方法：以2,4,5‑三氟苯乙酸为原料,与特戊酰氯作用转化为酰氯后,在N,N‑二异丙基乙胺和4‑二甲氨基吡啶的共同作用下与2，2‑二甲基‑1，3‑二氧六环‑4，6‑二酮缩合得到5‑[1‑羟基‑2‑(2，4，5‑三氟苯基)亚乙基]‑2，2‑二甲基‑1，3‑二氧六环‑4，6‑二酮，然后在甲醇溶液中回流开环脱羰基得到酮酯，在0℃下与中间体3‑三氟甲基‑[1，2，4]三唑并[4，3，a]哌嗪盐酸盐反应得氨基保护的西他列汀。其催化剂的用量少，该路线中国反应条件较温和，每步反应的操作均较为简易，可行性相对较高，适用于工业生产。
• 一种磷酸西格列汀的制备方法
  申请人：许昌恒生制药有限公司

  公开号：CN111718353B

  公开（公告）日：2023-02-10

  本发明公开了一种磷酸西格列汀的制备方法，以4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑3‑氧代丁酸甲酯I为原料，原料I通过氮杂环卡宾钯催化剂不对称还原得到手性醇酯s‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑3‑羟基丁酸甲酯II，II分子内缩合环化得到手性内酰胺四元环(R)‑N‑苄氧基‑4‑[1‑甲基‑(2,4,5‑三氟苯基)]‑2‑氮杂环丁酮III，III在碱性条件开环得到IV，IV再经过缩合反应成酰胺得到V，V经过回收的氮杂环卡宾钯催化还原脱苄氧基并成磷酸盐得到磷酸西格列汀VI，氮杂环卡宾钯催化剂为Pd(IPr‑NHC)(acac)Cl或Pd(IPr‑NHC)(acac)OAc或Pd(IPr‑NHC)(dba)Cl或Pd(IPr‑NHC)(dba)OAc；本发明的催化剂廉价易得，可回收利用，有利于批量生产。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CHIRAL BETA AMINOACID DERIVATIVE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN DÉRIVÉ BÉTA AMINOACIDE CHIRAL ET INTERMÉDIAIRES UTILISÉS DANS LEDIT PROCÉDÉ
  申请人：ESTEVE QUIMICA SA

  公开号：WO2010097420A1

  公开（公告）日：2010-09-02

  It comprises a process for the preparation of sitagliptin, or its pharmaceutically acceptable salts, or its solvates, including hydrates, comprising: a) coupling an halo-2,4,5-trifluorobenzene with a compound of formula (IV) to give N-protected sitagliptin; the coupling being carried out via the formation of an organocupric compound of the halo-2,4,5-trifluorobenzene or, alternatively, via the formation of a organozinc compound of a compound of formula (IV); where R1 is hydrogen or an amino protective group; R2 is an amino protective group; or alternatively R1 and R2 taken together form a phtalimido group; X is Br or I; and Y is Br, I or R3SO3- wherein R3 is (C1-C4)- alkyl, phenyl, or phenyl mono- or disubstituted by a (C1-C4)-alkyl radical; b) submitting the N-protected sitagliptin to a deprotection reaction; and c) optionally its conversion into a pharmaceutically acceptable salt. It also comprises new intermediate compounds useful in such preparation process.

  它包括一种用于制备西他列汀或其药用可接受盐或其溶剂化物，包括水合物的过程，包括：a)将卤代-2,4,5-三氟苯基与式（IV）的化合物偶联以得到N-保护的西他列汀；通过形成卤代-2,4,5-三氟苯基的有机铜化合物或者通过形成式（IV）的化合物的有机锌化合物进行偶联；其中R1为氢或氨基保护基；R2为氨基保护基；或者R1和R2一起形成邻苯二甲酰亚胺基团；X为Br或I；Y为Br、I或R3SO3-，其中R3为（C1-C4）-烷基、苯基或苯基单取代或双取代于（C1-C4）-烷基基团；b)将N-保护的西他列汀提交去保护反应；c)可选择地将其转化为药用可接受盐。它还包括在此制备过程中有用的新中间化合物。