4-(4-(1-isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid | 1370448-25-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 4-(4-(1-isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid
• 英文别名: Clesacostat；4-[6-methoxy-4-(7-oxo-1-propan-2-ylspiro[4,6-dihydroindazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)pyridin-2-yl]benzoic acid
• CAS: 1370448-25-1
• 化学式: C₂₈H₃₀N₄O₅
• 分子量: 502.57
• InChiKey: LXZMHBHEXAELHH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  745.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：100 mg/mL (198.98 mM)；乙醇：5 mg/mL (9.95 mM)
• pKa：
  3.93±0.10 (Predicted,Most Acidic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

PF-05221304是一种口服生物利用度高、具有肝导向特性的双ACC1（和ACC2）抑制剂，对大鼠ACC1、大鼠ACC2、人ACC1和人ACC2的IC50值分别为7.5纳摩尔、8.2纳摩尔、12.4纳摩尔和8.7纳摩尔。PF-05221304是有机阴离子转运多肽的底物。这种化合物可以直接改善多种非酒精性脂肪肝（NAFL）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的致病因素。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-(1-isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid 、 三羟甲基氨基甲烷 以 乙醇 、 正庚烷 为溶剂， 反应 72.0h， 以93%的产率得到4-(4-(1-isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol salt
  参考文献：
  名称：

  通过肝脏靶向优化乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的收益/风险。

  摘要：

  临床前和临床数据表明，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂具有重新平衡紊乱的脂质代谢的潜力，从而改善了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。与这些观察结果一致，使用我们的ACC抑制剂PF-05175157进行的首次人类临床试验导致从头脂肪形成（DNL）的有效减少，尽管伴随血小板数量的减少，这归因于脂肪酸在体内的合成受到抑制骨髓。在本文中，我们描述了具有有机阴离子转运多肽（OATP）底物特性的基于羧酸的ACC抑制剂的设计，合成和评估，该抑制剂可促进化合物相对于外围在治疗作用部位（肝脏）的选择性分布。12），其选择性抑制动物肝脏DNL，同时在非人灵长类动物模型中显示出相当大的安全性，可防止血小板减少。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00640
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-6-甲氧基异烟酸 在 四(三苯基膦)钯 、 磷酸 、 sodium carbonate 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 40.5h， 生成 4-(4-(1-isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  通过肝脏靶向优化乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的收益/风险。

  摘要：

  临床前和临床数据表明，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂具有重新平衡紊乱的脂质代谢的潜力，从而改善了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。与这些观察结果一致，使用我们的ACC抑制剂PF-05175157进行的首次人类临床试验导致从头脂肪形成（DNL）的有效减少，尽管伴随血小板数量的减少，这归因于脂肪酸在体内的合成受到抑制骨髓。在本文中，我们描述了具有有机阴离子转运多肽（OATP）底物特性的基于羧酸的ACC抑制剂的设计，合成和评估，该抑制剂可促进化合物相对于外围在治疗作用部位（肝脏）的选择性分布。12），其选择性抑制动物肝脏DNL，同时在非人灵长类动物模型中显示出相当大的安全性，可防止血小板减少。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00640

文献信息

• [EN] CRYSTALLINE 2-AMINO-2-(HYDROXYMETHYL)PROPANE-1,3-DIOL SALT OF 4-(4-(1-ISOPROPYL-7-OXO-1,4,6,7-TETRAHYDROSPIRO[INDAZOLE-5,4'-PIPERIDINE]-1'-CARBONYL)-6-METHOXYPYRIDIN-2-YL)BENZOIC ACID<br/>[FR] SEL DE 2-AMINO-2-(HYDROXYMÉTHYL)PROPANE-1,3-DIOL CRISTALLIN DE L'ACIDE 4-(4-(1 -ISOPROPYL-7-OXO-1,4,6,7-TÉTRAHYDROSPIRO[INDAZOLE-5,4'-PIPÉRIDINE]-1 '-CAR BONYL)-6-MÉTHOXYPYRIDIN-2-YL)BENZOÏQUE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2019102311A1

  公开（公告）日：2019-05-31

  The invention provides the tris salt of 4-(4-(1-isopropyl-7-oxo-1,4,6,7- tetrahydrospiro[indazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid as a crystalline anhydrous or tri-hydrate; as well as polymorphs, pharmaceutical compositions, dosage forms, and the use thereof in treating diseases, conditions or disorders modulated by the inhibition of an acetyl-CoA carboxylase (ACC) enzyme(s) in an animal.

  该发明提供了4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的三盐，作为结晶的无水物或三水合物；以及其多晶形态、药物组合物、剂型，以及在治疗受乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制调节的动物疾病、症状或疾病中的使用。
• Combinations For Treatment Of NASH/NAFLD And Related Diseases
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20200071306A1

  公开（公告）日：2020-03-05

  The combination of (S)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-N-(tetrahydrofuran-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide or pharmaceutically acceptable salt thereof, and 4-(4-(1-Isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4′-piperidine]-1′-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof, for treatment of diseases, including non-alcoholic steatohepatitis (NASH), in mammals are described herein.

  本文描述了(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-羧酰胺或其药学上可接受的盐，以及4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐的组合物，用于哺乳动物的疾病治疗，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
• [EN] COMBINATIONS COMPRISING BENZODIOXOL AS GLP-1R AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF NASH/NAFLD AND RELATED DISEASES<br/>[FR] COMBINAISONS COMPRENANT DU BENZODIOXOL EN TANT QU'AGONISTES DE GLP-1R DESTINÉES À ÊTRE UTILISÉES DANS LE TRAITEMENT DE LA NASH/NAFLD ET DE MALADIES ASSOCIÉES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2020234726A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  In part, the invention provides a new combination comprising (1) a GLP-1R agonist and (2) an ACC inhibitor or a DGAT2 inhibitor, or a KHK inhibitor or FXR agonist. The invention further provides new methods for treating diseases and disorders, for example, fatty liver, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis with liver fibrosis, nonalcoholic steatohepotitis with cirrhosis, and nonalcoholic steatohepatitis with cirrhosis and with hepatocellular carcinoma or with a metabolic-related disease, obesity, and type 2 diabetes, for example, using the new combination described herein.

  部分地，该发明提供了一种新的组合，包括（1）GLP-1R激动剂和（2）ACC抑制剂或DGAT2抑制剂，或KHK抑制剂或FXR激动剂。该发明还提供了治疗疾病和疾病的新方法，例如脂肪肝，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎，伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎，以及伴有肝细胞癌或代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎，肥胖和2型糖尿病等，例如，使用本文所述的新组合。
• [EN] COMBINATIONS OF DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE 2 INHIBITORS AND ACETYL-COA CARBOXYLASE INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS D'INHIBITEURS DE DIACYLGLYCÉROL ACYLTRANSFÉRASE 2 ET D'INHIBITEUR D'ACÉTYL-COA CARBOXYLASE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2021171163A1

  公开（公告）日：2021-09-02

  Described herein are pharmaceutical compositions comprising 2-5-[(3-ethoxypyridin-2-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N-[(3S,5S)-5-fluoropiperidin-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide, or pharmaceutically acceptable salt thereof, for treatment of liver disease and diseases related thereto. Also described are compositions comprising 2-5-[(3-ethoxypyridin-2-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N-[(3S,5S)-5-fluoropiperidin-3-yl]pyrimidine-5-5 carboxamide, or pharmaceutically acceptable salt thereof and 4-(4-(1-Isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)benzoic acid, or pharmaceutically acceptable salt thereof, for treatment of liver disease and diseases related thereto.

  本文描述了包含2-5-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-基}-N-[(3S,5S)-5-氟哌啶-3-基]嘧啶-5-羧酰胺或其药用可接受盐的药物组合物，用于治疗肝病及相关疾病。还描述了包含2-5-[(3-乙氧基吡啶-2-基)氧基]吡啶-3-基}-N-[(3S,5S)-5-氟哌啶-3-基]嘧啶-5-5羧酰胺或其药用可接受盐以及4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药用可接受盐的组合物，用于治疗肝病及相关疾病。
• [EN] COMBINATIONS FOR TREATMENT OF NAFLD/NASH AND RELATED DISEASES<br/>[FR] ASSOCIATIONS DESTINÉES AU TRAITEMENT DE LA NAFLD/NASH ET DE MALADIES ASSOCIÉES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2021171164A1

  公开（公告）日：2021-09-02

  A method for treating fatty liver disease and related diseases or disorders with a therapeutically effective amount of a composition comprising from about 25 mg to about 1200 mg of (S)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-N-(tetrahydrofuran-3-yl)pyrimidine-5- carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and from about 5 mg to about 40 mg of 4-(4-(1-Isopropyl-7-oxo-1,4,6,7-tetrahydrospiro[indazole-5,4'-piperidine]-1'-carbonyl)-6- methoxypyridin-2-yl)benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  使用含有约25毫克至约1200毫克(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-羧酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，以及含有约5毫克至约40毫克4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐的方法，用于治疗脂肪肝病及相关疾病或紊乱。