chlorobiphenyl vancomycin

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: chlorobiphenyl vancomycin
• 英文别名: N-4-(4’-chlorobiphenyl)methyl vancomycin；N3-4'-chlorobiphenylmethylvancomycin；CBP-vancomycin；(1S,2R,18R,19R,22S,25R,28R,40S)-5,15-dichloro-48-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3-[(2S,4S,5S,6S)-4-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methylamino]-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,18,20,23,26,32,35,37,42,44-decahydroxy-22-(2-hydroxy-2-iminoethyl)-19-[[(2R)-1-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)pentylidene]amino]-7,13-dioxa-21,24,27,41,43-pentazaoctacyclo[26.14.2.23,6.214,17.18,12.129,33.010,25.034,39]pentaconta-3,5,8(48),9,11,14,16,20,23,26,29(45),30,32,34(39),35,37,41,43,46,49-icosaene-40-carboxylic acid
• 化学式: C₇₉H₈₄Cl₃N₉O₂₄
• 分子量: 1649.94
• InChiKey: NUGCUVZKRIIKBF-CZABSZFKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  115
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  14.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  517
• 氢给体数：
  19
• 氢受体数：
  26

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷 、 chlorobiphenyl vancomycin 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以30%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  万古霉素上的额外糖：对抗多药耐药金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌的新类似物

  摘要：

  万古霉素上的亲脂取代是通过增强细菌细胞壁相互作用来开发新型抗药物细菌万古霉素类似物的有效策略。然而，疏水结构通常导致长消除半衰期和累积毒性。因此，亲水片段也被引入到万古霉素脂中以调节其药代动力学/药效学性质。在这里，我们通过广泛的结构-活性关系分析，合成了一系列新的万古霉素类似物，这些类似物在第七个氨基酸的苯环上带有多个糖基，在万古胺上具有亲脂性取代基。最佳类似物显示对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌具有较高的128-1024倍活性，对万古霉素有抗药性与万古霉素相比，金黄色葡萄球菌（VISA）和耐万古霉素的肠球菌（VRE）。体内药代动力学研究表明，额外糖基序的有效调节可缩短半衰期，并解决了万古霉素累积毒性的问题。通过引入额外的糖，这项工作为脂-万古霉素衍生物的设计提出了一种有效的策略，从而产生了更好的类抗生素特性，从而增强了功效，优化了药代动力学并降低了毒性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01345
• 作为产物：
  描述：

  在 甲醇 、 sodium cyanoborohydride 、 三氟乙酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 chlorobiphenyl vancomycin
  参考文献：
  名称：

  靶向抗焦磷酸的万古霉素衍生物的设计与合成

  摘要：

  作为难治性革兰氏阳性细菌感染的最后手段，随着耐万古霉素细菌的出现，特别是耐万古霉素肠球菌的出现，万古霉素正在失去疗效（VRE）。为了克服这种威胁，我们通过金属螯合，亲脂性和半乳糖附着策略，分别或联合修饰，合理设计和合成了39种新的万古霉素衍生物，以进行广泛的结构-活性关系（SAR）分析。在一个拟议的机制中，二聚烯丙基胺在间苯二酚的第七个氨基酸位置或C-末端上的缀合使万古霉素骨架具有对脂质II中焦磷酸部分的结合能力，同时保持了对细菌细胞壁肽聚糖二肽末端的固有结合亲和力前体。对体外抗菌活性进行了评估，最佳化合物显示对VRE的活性比万古霉素高16到1024倍。化合物11 b（3'，5'-双（二吡啶甲酰基氨基甲基）酪氨酸[1,2,3]三唑基甲氧基乙氧基乙基氨基甲基-N-癸基万古霉素）通过结合两个外围修饰而产生的协同作用，对VRE具有特别强的活性。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201800252

文献信息

• Design, synthesis, and antibacterial evaluation of vancomycin-LPS binding peptide conjugates
  作者：Weiwei Shi、Feifei Chen、Xiangman Zou、Shang Jiao、Siqi Wang、Yu Hu、Lefu Lan、Feng Tang、Wei Huang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2021.128122

  日期：2021.8

  is ineffective against Gram-negative bacteria and vancomycin resistant bacteria. Herein, we report a series of novel vancomycin derivatives carrying LPS binding peptides, vancomycin-LPS binding peptide conjugates (VPCs). The LPS binding peptides were conjugated onto 4 sites of vancomycin via CuAAC or maleimide- sulfydryl addition, and the formed VPCs were screened against VISA/VRE and Gram-negative

  随着耐药性的紧急情况，迫切需要开发新型抗生素。万古霉素是治疗难治性革兰氏阳性菌感染的最后手段，对革兰氏阴性菌和万古霉素耐药菌无效。在此，我们报告了一系列带有 LPS 结合肽、万古霉素-LPS 结合肽偶联物 (VPC) 的新型万古霉素衍生物。LPS 结合肽通过 CuAAC 或马来酰亚胺-巯基添加缀合到万古霉素的 4 个位点上，并针对 VISA/VRE 和革兰氏阴性菌株筛选形成的 VPC。VPCs对万古霉素耐药菌表现出增强的活性，并在体外获得了对革兰氏阴性菌的活性，为万古霉素的修饰和糖肽类抗生素的合成提供了新的策略。
• Peripheral modifications of [Ψ[CH ₂ NH]Tpg ⁴ ]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide durable and potent antibiotics
  作者：Akinori Okano、Nicholas A. Isley、Dale L. Boger

  DOI：10.1073/pnas.1704125114

  日期：2017.6.27

  and was found to provide a binding pocket-modified vancomycin analog with a second mechanism of action that is independent of d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac binding. This modification, which induces cell wall permeability and is complementary to the glycopeptide inhibition of cell wall synthesis, was found to provide improvements in antimicrobial potency (200-fold) against vancomycin-resistant Enterococci (VRE)

  设计用于提供双d -Ala- d -Ala / d -Ala- d -Lac结合的结合口袋修饰后，该结合口袋修饰直接克服了万古霉素耐药性的分子基础，因此已探索了外围结构变化以提高抗菌效力并提供其他协同机制行动。C-末端周边改性，引入季铵盐，被报告，并且发现，以提供一个结合口袋改性万古霉素类似物与动作的第二机构，其独立的d -Ala- d -Ala / d -Ala- d-Lac绑定。发现这种修饰可诱导细胞壁通透性，并与糖肽抑制细胞壁合成相辅相成，可改善对万古霉素耐药肠球菌（VRE）的抗菌效力（200倍）。此外，已表明这种C末端修饰可以与万古霉素二糖中的第二种外围（4-氯联苯）甲基（CBP）结合使用，以提供更有效的抗菌剂[VRE最小抑菌浓度（MIC）= 0.01–0.005μg/ mL]的活性可归因于三种独立的协同作用机制，其中只有一种需要d -Ala- d -Ala / d -Ala- d
• [EN] PERIPHERAL MODIFICATIONS ON POCKET-REDESIGNED VANCOMYCIN ANALOGS SYNERGISTICALLY IMPROVE ANTIMICROBIAL POTENCY AND DURABILITY<br/>[FR] MODIFICATIONS PÉRIPHÉRIQUES SUR DES ANALOGUES DE VANCOMYCINE À POCHE RECONÇUES POUR AMÉLIORER DE MANIÈRE SYNERGIQUE LA PUISSANCE ANTIMICROBIENNE ET LA DURABILITÉ
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2018081797A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  A C-terminus modification to a binding pocket-modified vancomycin introduces a quaternary ammonium salt that provides a binding pocket-modified vancomycin analog with a second mechanism of action that is independent of D-Ala-D-Ala/D-Ala-D-Lac binding. The modification disrupts cell wall integrity and induces cell wall permeability complementary to the glycopeptide inhibition of cell wall synthesis, and provides synergistic improvements in antimicrobial potency (200-fold) against vancomycin-resistant bacteria. Combining the C- terminus and binding pocket modifications with an orthogonal (4-chlorobiphenyl ) methyl addition to the vancomycin disaccharide provides even more potent antimicrobial agents whose activity can be attributed to three independent and synergistic mechanisms of action, only one of which requires D-Ala-D-Ala/D-Ala- D-Lac binding. The resulting modified vancomycins display little propensity for acquired resistance through serial exposure of vancomycin-resistant Enterococci and their durability against such challenges as well as their antimicrobial potency follow predicable trends. Methods of treatment with and compositions containing the modified vancomycins are disclosed.

  一种对结合口袋改性的万古霉素进行C-末端修饰，引入了一个季铵盐，为结合口袋改性的万古霉素类似物引入了第二个作用机制，与D-Ala-D-Ala/D-Ala-D-Lac结合无关。这种修饰破坏了细胞壁完整性，诱导了细胞壁通透性，与糖肽抑制细胞壁合成相辅相成，并提供了与万古霉素耐药细菌的协同改进（提高200倍）的抗微生物活性。将C-末端和结合口袋改性与万古霉素二糖的一个正交（4-氯联苯）甲基添加相结合，提供了更强效的抗微生物剂，其活性可归因于三种独立且协同作用的机制，其中只有一种需要D-Ala-D-Ala/D-Ala-D-Lac结合。结果修饰后的万古霉素类药物在连续暴露于万古霉素耐药肠球菌后，几乎没有获得性耐药性的倾向，它们对抗这种挑战的耐久性以及抗微生物活性遵循可预测的趋势。公开了使用和含有修饰后的万古霉素的治疗方法和组合物。
• Total Synthesis of [Ψ[C(═NH)NH]Tpg⁴]Vancomycin and its (4-Chlorobiphenyl)methyl Derivative: Impact of Peripheral Modifications on Vancomycin Analogues Redesigned for Dual <scp>d</scp>-Ala-<scp>d</scp>-Ala and <scp>d</scp>-Ala-<scp>d</scp>-Lac Binding
  作者：Akinori Okano、Atsushi Nakayama、Alex W. Schammel、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/ja507009a

  日期：2014.10.1

  The total synthesis of two key analogues of vancomycin containing single-atom exchanges in the binding pocket (residue 4 amidine and thioamide) are disclosed as well as their peripherally modified (4-chlorobiphenyl)methyl (CBP) derivatives. Their assessment indicates that combined pocket amidine and CBP peripherally modified analogues exhibit a remarkable spectrum of antimicrobial activity (VSSA, MRSA

  公开了在结合口袋中含有单原子交换的万古霉素的两种关键类似物（残基 4 脒和硫代酰胺）的全合成，以及它们的外周修饰的（4-氯联苯）甲基（CBP）衍生物。他们的评估表明，口袋脒和 CBP 外周修饰类似物的组合对万古霉素敏感和耐药的药物表现出显着的抗菌活性谱（VSSA、MRSA、VanA 和 VanB VRE）和令人印象深刻的效力（MIC = 0.06–0.005 μg/mL）细菌并可能受益于两种独立且协同的作用机制。与万古霉素一样，此类类似物可能表现出特别持久的抗生素活性，不易迅速获得临床耐药性。
• [EN] N- (HYDROPHOBE-SUBSTITUTED) VANCOSAMINYL [Ψ[C(=NH) NH] TPG4] VANCOMYCIN AND [Ψ[CH2NH]TPG4] VANCOMYCIN<br/>[FR] [Ψ[C(=NH) NH] TPG4] VANCOMYCINE ET [Ψ[CH2NH]TPG4] VANCOMYCINE À N-(HYDROPHOBE-SUBSTITUÉ)VANCOSAMINYLE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2016007855A1

  公开（公告）日：2016-01-14

  The total synthesis and evaluation of key analogs of vancomycin containing single atom changes in the binding pocket are disclosed as well as their peripherally modified, N- (hydrophobe-substituted) derivatives exemplified by a N-4- ( 4 ' -chlorobiphenyl) - methyl derivative and their pharmaceutically acceptable salts are disclosed. Their evaluation indicates the combined pocket and peripherally modified analogs exhibit a remarkable spectrum of antimicrobial activity and truly impressive potencies against both vancomycin-sensitive and -resistant bacteria, and likely benefit from two independent and synergistic mechanisms of action. A pharmaceutical composition containing a contemplated compound or its pharmaceutically acceptable salt is disclosed, as is a method of treating a bacterial infection in a mammal by administering an antibacterial amount of a contemplated compound or its salt as above to an infected mammal in need of treatment.

  揭示了凌南霉素的关键类似物的总合成和评估，这些类似物在结合口袋中含有单个原子变化，以及它们的周围改性的N-（疏水基替代）衍生物，例如N-4-（4'-氯联苯）-甲基衍生物及其药用盐。它们的评估表明，结合口袋和周围改性的类似物展现出卓越的抗微生物活性谱和真正令人印象深刻的对抗对青霉素敏感和耐药细菌的效力，并且可能受益于两种独立和协同作用机制。揭示了含有拟议化合物或其药用盐的药物组合物，以及通过向需要治疗的感染哺乳动物投与上述拟议化合物或其盐的抗菌剂量来治疗哺乳动物细菌感染的方法。