艾多昔芬 | 116057-75-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 激素类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 艾多昔芬
• 英文名称: idoxifene
• 英文别名: (E)-1-<4-<2-(N-pyrrolidino)ethoxy>phenyl>-1-(4-iodophenyl)-2-phenyl-1-butene；trans-1-(4-iodophenyl)-2-phenyl-1-(4-<2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy>phenyl)-1-butene；1-(2-{4-[(E)-1-(4-iodophenyl)-2-phenyl-but-1-enyl]phenoxy}ethyl)pyrrolidine；(E)-1-[2-[4-[1-(4-iodophenyl)-2-phenyl-1-butenyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine；pyrrolidino-4-iodotamoxifen；1-[2-[4-[(E)-1-(4-iodophenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine
• CAS: 116057-75-1
• 化学式: C₂₈H₃₀INO
• 分子量: 523.457
• InChiKey: JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N

物化性质

• 熔点：
  108-109° (McCague et al.)
• 沸点：
  573.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.329

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥环境中存放

制备方法与用途

概述

艾多昔芬（ido xifene），化学名为(E)-1-(4-碘苯基)-1-[4-[(2-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯，是他莫昔芬结构的4位碘取代的衍生物。作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），艾多昔芬主要用于防治骨质疏松症和乳房癌。

史克-比彻姆（SB）公司已经停止了艾多昔芬用于治疗骨质疏松的研究，原因是Ⅲ期临床试验中发现药物的副作用。然而，在乳腺癌病人中的II期临床试验仍在进行。尽管雷洛昔芬是第一个上市的选择性雌激素受体调节剂，并广泛应用于缓解激素替代疗法的效果，但其用于控制骨质疏松的效果并不令人满意。

SB公司放弃艾多昔芬治疗骨质疏松研究的原因在于经过1年来的Ⅲ期临床试验发现的安全性评估显示，该药物有妇科症状副作用。这些副作用包括子宫内膜增厚、骨盆腔腹垂和息肉。尽管雷洛昔芬尚未发现子宫内膜增厚作用，但艾多昔芬的研究结果表明这一类药物可能具有对子宫内膜的作用。

以上信息由Chemicalbook的东方编辑整理（2016-02-01）。

合成路线

以苯乙酸为起始原料，经酰氯化、酰化、烃化制得中间体4。以苯酚为起始原料，经溴化、O-烃化、N-烃化制得7。由1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(2)与镁反应生成相应的格氏试剂，再与关键中间体1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁酮(1)进行格氏反应后水解得1-(4-碘苯基)-1-[4-[(2-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁醇，脱水纯化即得艾多昔芬。该合成路线已申请中国专利并获得受理。

生物活性

Idoxifene (CB7432) 是一种组织特异性的选择性雌激素受体调节剂（SERM）。

靶点

• Estrogen receptor

体外研究

艾多昔芬在血管平滑肌细胞中具有保护作用，可通过抑制血管紧张素II诱导的活性氧（ROS）生成来发挥其功能。体外研究表明，艾多昔芬能剂量依赖性地抑制培养激活的HSC增殖并时间依赖性地诱导其凋亡。作为骨组织调节剂，它在骨细胞中表现出雌激素激动作用，并且对人类子宫内膜细胞几乎没有激动活性。此外，艾多昔芬和雌二醇（E2）均能通过抑制NF-κB促炎转录因子的激活来保护肝细胞免受炎症细胞损伤。

体内研究

实验动物在使用二甲基亚硝胺（DMN）处理后每日接受腹腔注射雌二醇（0.5 mg/kg），并口服艾多昔芬（0.02, 0.1, 和0.5 mg/kg）。3天后评估血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、雌二醇（E2）浓度以及肝区3级坏死的组织学评分。结果显示，剂量大于0.1 mg/kg的艾多昔芬在DMN模型中以剂量依赖性方式显著降低肝脏中的胶原和MDA含量。尽管给药途径不同——艾多昔芬通过口服摄入而雌二醇则通过腹腔注射——但相同剂量（0.5 mg/kg）的艾多昔芬与E2相比具有更显著的抗纤维化效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  艾多昔芬 、 三丁基氯化锡 以60%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  McCague Raymond, Potter Gerard A., J. Labell. Compounds and Radiopharm, 34 (1994) N 3, S 297-302

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙基-2-苯乙酮 在 盐酸 、 正丁基锂 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 26.17h， 生成 艾多昔芬
  参考文献：
  名称：

  他莫昔芬的衍生物。抗雌激素性对4-取代基的依赖性。

  摘要：

  描述了在1-苯环的4-位上取代的他莫昔芬衍生物的范围。合成4-碘-，4-溴-和4-（甲硫基）他莫昔芬的关键步骤是1,2-二芳基丁酮与（4-卤代苯基）锂或[4-（甲硫基）苯基]镁的反应溴化物。使用4-（甲硫基）他莫昔芬的氧化前体制备甲基亚磺酰基和甲基磺酰基衍生物。由4-溴苯莫西芬经由4-硫代衍生物制备其他衍生物（甲酰基，羟甲基，环氧乙烷，巯基）。几种衍生物（Br，I，SMe，SOMe，SO2Me，环氧乙烷，CHO，CH2OH）对小牛子宫细胞溶质的雌激素受体（ER）的亲和力高于他莫昔芬，但对ER的亲和力与体外抑制MCF-7乳腺癌细胞系生长的能力。

  DOI：

  10.1021/jm00132a006

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。