GDC-0349; N-Ethyl-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]脲 | 1207360-89-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: GDC-0349; N-Ethyl-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]脲
• 中文别名: N-ETHYL-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-D]嘧啶-2-基]苯基]脲；GDC-0349;N-Ethyl-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]脲
• 英文名称: (S)-1-ethyl-3-(4-(4-(3-methylmorpholino)-7-(oxetan-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)phenyl)urea
• 英文别名: 3-ethyl-1-(4-{4-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-7-(oxetan-3-yl)-5H,6H,7H,8H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl}phenyl)urea；GDC-0349；1-ethyl-3-[4-[4-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-7-(oxetan-3-yl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]urea
• CAS: 1207360-89-1
• 化学式: C₂₄H₃₂N₆O₃
• 分子量: 452.556
• InChiKey: RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 沸点：
  571.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.269
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL； DMSO：30mg/mL； DMSO:PBS (pH 7.2) (1:9)：0.1 mg/ml；乙醇：10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  91.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性 GDC-0349 (RG-7603)是一种有效的、选择性的ATP竞争性mTOR抑制剂，其Ki值为3.8 nM，比作用于PI3Kα和其他266种激酶的抑制效果高790倍。Phase 1。

体外研究 GDC-0349对mTOR的选择性远高于其他266种激酶及所有PI3K亚型。

体内研究 在体内PK/PD的研究中，GDC-0349处理小鼠后，能够抑制mTOR的下游标记，包括磷酸化-4EBP1和磷酸化-Akt（S473），这与对mTORC1和mTORC2复合物的抑制相一致。GDC-0349在小鼠移植瘤模型中调节信号通路，并表现出剂量依赖性作用。当口服给药处理携带MCF7-neo/Her2移植瘤模型（PI3K突变型）的裸鼠时，可以有效抑制肿瘤生长，同样存在剂量依赖性。此外，GDC-0349也对其他移植瘤模型如PC3(PTEN null)和786-O(VHL突变型)表现出活性。

靶点

Target	Value
mTOR	3.8 nM (Ki)
PI3Kα	~3 μM (Ki)

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氧杂环丁酮 、 (S)-1-ethyl-3-(4-(4-(3-methylmorpholino)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)phenyl)urea 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 碳酸氢钠 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 GDC-0349; N-Ethyl-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]脲
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIMIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
  [FR] COMPOSÉS DE PYRIMIDINE, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  揭示了公式I的化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和其药学上可接受的盐，这些化合物在调节PIKK相关激酶信号传导方面很有用，例如mTOR，并用于治疗至少部分由PIKK信号传导途径失调引起的疾病（例如癌症）。

  公开号：

  WO2010014939A1

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC SPIRO COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS SPIRO HÉTÉROCYCLIQUES ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2022093856A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  The present disclosure provides compounds of Formula (I) having activity as inhibitors of G12C mutantKRASprotein. This disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, uses and methods of treating certain disorders, such as cancer, including but not limited to lung, pancreatic and colorectal cancers.

  本公开提供具有抑制G12C突变KRAS蛋白活性的式（I）化合物。本公开还提供包含该化合物的药物组合物，用途和治疗某些疾病的方法，例如癌症，包括但不限于肺癌、胰腺癌和结直肠癌。
• Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US08163763B2

  公开（公告）日：2012-04-24

  Disclosed are compounds of Formula I, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful in modulating PIKK related kinase signaling, e.g., mTOR, and for the treatment of diseases (e.g., cancer) that are mediated at least in part by the dysregulation of the PIKK signaling pathway (e.g., mTOR).

  本发明涉及公式I的化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药学上可接受的盐，它们对于调节PIKK相关激酶信号传导，如mTOR，并用于治疗由于PIKK信号通路失调（如mTOR）引起的至少部分介导的疾病（如癌症）是有用的。
• PYRIMIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
  申请人：Bergeron Philippe

  公开号：US20100069357A1

  公开（公告）日：2010-03-18

  Disclosed are compounds of Formula I, including steroisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful in modulating PIKK related kinase signaling, e.g., mTOR, and for the treatment of diseases (e.g., cancer) that are mediated at least in part by the dysregulation of the PIKK signaling pathway (e.g., mTOR).

  本发明涉及I式化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药学上可接受的盐，其对调节PIKK相关激酶信号传导，例如mTOR，并用于治疗至少部分由PIKK信号通路失调介导的疾病（例如癌症）具有用处。
• Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
  申请人：ZHEJIANG DTRM BIOPHARMA CO. LTD.

  公开号：US10098900B2

  公开（公告）日：2018-10-16

  Described herein are combination therapies for cancer (such as lymphoid malignancies) and immune diseases (such as autoimmune diseases and inflammatory diseases). The therapies comprise the combined use of inhibitors of BTK, mTOR kinase, and Bcl-2 or their signaling pathways, and immunomodulatory drugs. Also described are pharmaceutical compositions and kits comprising these inhibitors.

  本文描述的是癌症（如淋巴恶性肿瘤）和免疫性疾病（如自身免疫性疾病和炎症性疾病）的联合疗法。这些疗法包括联合使用 BTK、mTOR 激酶和 Bcl-2 或其信号通路的抑制剂以及免疫调节药物。还描述了包含这些抑制剂的药物组合物和试剂盒。
• Compositions and methods for treating or preventing dermal disorders
  申请人：DREXEL UNIVERSITY

  公开号：US10695326B2

  公开（公告）日：2020-06-30

  The present invention includes compositions and methods for treating or preventing certain dermal disorders including dermal atrophy, pseudoscars, actinic keratosis, seborrheic or actinic keratoses, lentigines, focal areas of dermal thickening, and coarse wrinkles. In certain embodiments, the compositions useful within the invention comprise a therapeutically effective amount of a mTORC1 inhibitor and a dermatologically acceptable carrier.

  本发明包括用于治疗或预防某些真皮疾病的组合物和方法，这些疾病包括真皮萎缩、假性疤痕、光化性角化病、脂溢性或光化性角化病、色斑、真皮增厚的局灶性区域和粗皱纹。在某些实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的 mTORC1 抑制剂和皮肤病学上可接受的载体。